*僅供醫學專業人士閱讀參考
晚期三線接受德曲妥珠單抗治療，高齡HER2突變晚期（NSCLC）患者取得更佳生存獲益。
案例概述
81歲男性患者， 2022年11月於全麻下行“肺病灶活檢+肺結節消融術+肝右葉病灶消融術”，術後診斷為右肺腺癌伴右側鎖骨上、胸膜及肝轉移，cT1bN3M1b。NGS檢測顯示ERBB2(HER2)第20外顯子非移碼插入突變。考慮到患者年齡及化療的毒副作用，於2022年12月，患者接受吡咯替尼晚期一線治療，療效評估為疾病穩定（SD），無進展生存期（PFS）為5個月。2023年4月，接受信迪利單抗+安羅替尼的二線治療，期間最佳療效SD，二線治療PFS為8個月。2024年1月，接受德曲妥珠單抗（T-DXd）作為三線治療，原發灶及新發病灶均顯著縮小，CEA水平顯著下降，PFS已經超過11個月，並仍在持續獲益中。並且在整個治療過程中，T-DXd不良反應輕微，患者展現出良好的耐受性，生活質量得到大幅提升。
病例詳情
基本情況
81歲老年男性患者，既往有甲狀腺癌病史，抽菸50餘年（半包/日），於3年前戒菸，確診肺癌1年餘。
影像學檢查
2019年11月，因暈厥至我院門診就診，行（冠狀動脈薄層CT）平掃檢查結果示：左前降支近段混合斑塊，管腔輕度狹窄；主動脈瓣鈣化；肝內多發低密度灶，右肺上葉混合密度結節。患者未引起重視未治療。
2022年10月27日，患者複查，行（胸部CT平掃）檢查結果提示雙肺多髮結節影，優勢結節位於右肺上葉；右肺中葉肺襄腫，兩肺條索影，兩側胸膜增厚；右側氣管後方稍大淋巴結顯示；主動脈及冠脈管壁鈣化，右側甲狀腺鈣化灶。
2022年10月，PET-CT示：右肺上葉前段實性結節，代謝增高，考慮惡性病變，建議病理學檢查；雙肺多發小結節、斑片灶，部分伴鈣化，代謝未見明顯增高;右肺中葉、右肺下葉肺大泡，雙肺下葉輕度支擴；右側鎖骨上淋巴結代謝輕度增高，轉移性病變待排；右側胸膜局灶性增厚，代謝輕度增高，腫瘤浸潤待排；其它病變1)左側上頜竇炎2)肝臟多發囊性病灶，代謝部分增高3)前列腺增生伴鈣化4)脊柱退行性變5)右側甲狀腺點狀鈣化灶。
患者PET-CT影像學資料
區域性治療
2022年11月8日，患者入介入科，全麻下行肺病灶活檢+肺結節消融術＋肝右葉病灶消融。術後穿刺結果示浸潤性腺癌。免疫組化示：AE1/AE3（+），CK7（+），TTF-1（+），NapsinA（+），P63（部分+），P53（異質性+），Ki67（熱點區10%+），P40（-），CK5/6（-），PAX-8（-），PD-L1 TPS≥10%。
消融術影像學
基因檢測在腫瘤內檢測出的有臨床意義的變異：ERBB2 p. A775_G776insYVMA第20號外顯子非移碼插入突變（丰度40.9%）。
初步診斷為右肺腺癌或伴右側鎖骨上、胸膜、肝轉移，cT1bN3M1b，HER2 20 ins，PS評分1分。
一線治療
患者因年齡較大，拒絕化療。於2022年12月至2023年4月，患者口服吡咯替尼治療，療效評估SD。
2023年4月再次入院，複查CEA進行性增高（從2022年12月的12.29g/mL上升至2023年4月的54.02g/mL），結合患者門診4月複查胸腹影像學，考慮疾病進展。
患者一線治療影像學資料
二線治療
2023年4月28日至2023年12月6日，行信迪利單抗200mg+安羅替尼10mg晚期二線全身治療，最佳療效SD。
2023年12月27日，胸部CT提示右側胸腔積液並肺膨脹不全，左側大量胸腔積液，考慮疾病進展。隨後，行超帶引導下胸腔穿刺置管引流術，送胸水檢測腫瘤脫落細胞陽性，胸水檢測示CEA達到10000+ ng/mL。
患者二線治療前後影像學資料
2023年12月29日，給予貝伐珠單抗注射液胸腔注射。
三線治療
2024年1月17日，給予德曲妥珠單抗（T-DXd）治療（300mg，VD D1，Q3W）。
影像學資料顯示，原發灶及新發病灶均顯著縮小。且CEA水平顯著下降。安全性隨訪顯示，患者僅發生了1級中心粒細胞減少，無消化系統不良反應，整體耐受性良好。
患者接受T-DXd治療前後影像學資料
CEA動態監測結果（其中2023年12月為胸水樣本結果）
截止2024年12月，患者仍在治療中，晚期三線治療PFS已經超過11個月，並仍在持續獲益中，且副作用小，顯著提高生活質量，延長生存。
病例總結
專家點評
精準診療，檢測先行：HER2檢測助力患者實現更長生存
HER2突變是NSCLC的關鍵致癌驅動基因突變之一，在NSCLC中的發生率約為2%~4%[1]。CHAPTER研究透過對23321例NSCLC樣本進行分析，顯示中國NSCLC患者人群中HER2突變率為3.8%[2]。其中HER2突變的主要位置是酪氨酸激酶結構域(TKD，佔85%)，其次是胞外結構域(ECD，佔11%)和跨膜結構域(TMD，佔3%)。HER2突變中外顯子20插入最為常見，其中Y772_A775dup(YVMA)插入佔HER2突變的75%。
隨著近年來精準醫療的發展，HER2基因檢測規範化的程序正在不斷推進。《非小細胞肺癌HER2變異檢測專家共識》和《非小細胞肺癌HER2變異臨床診療實踐專家共識》 [3,4] ，強調了HER2檢測的重要性，建議使用二代測序(NGS)進行基因檢測，並推薦HER2突變與EGFR、ALK、ROS1等驅動基因同時檢測。
結合本病例來看，患者及時進行基因檢測，發現其攜帶ERBB2 p. A775_G776insYVMA 20號外顯子插入突變。基於此基因突變狀態，患者接受精準化個性治療方案。在晚期三線治療階段，選用T-DXd，為患者帶來長期的生存獲益。
突破創新，療效卓越：T-DXd打破困局，開創HER2突變晚期NSCLC治療領域新時代
隨著醫療技術的不斷發展，抗HER2治療藥物在NSCLC治療領域中的探索一直在不斷深化和拓展。對於HER2突變晚期經治NSCLC患者的探索主要聚焦於單克隆抗體、小分子酪氨酸酶抑制（TKI）類藥物，但這些藥物客觀緩解率（ORR）不足30%，中位PFS不足6.9個月 [5] ，整體獲益仍需要進一步提升。並且，由於以往缺乏有效靶向藥物，HER2突變NSCLC多參照非驅動基因突變患者治療，進展後主要依賴化療，療效和安全性不佳，亟需探索新的治療策略。
新型ADC藥物T-DXd的問世為經治的HER2突變NSCLC患者帶來了治療希望。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會公佈II期DESTINY-Lung02研究的最終分析結果顯示，T-DXd 5.4mg/kg組的確認ORR為50%，中位PFS長達10個月，中位總生存期（OS）長達19個月[6]。
DESTINY-Lung02研究最終分析的療效資料
該研究證實了T-DXd在HER2突變晚期NSCLC患者中了的療效，強化了T-DXd作為該人群標準治療方案的地位。
II期DESTINY-Lung05研究是DESTINY-Lung02研究在中國的橋接研究，探索了T-DXd在至少一線治療進展後HER2突變轉移性NSCLC中國患者中的療效和安全性。結果表明，T-DXd在這類患者中經ICR評估確認的ORR達58.3%，其中1例完全緩解（CR），41例部分緩解（PR）；疾病控制率（DCR）超過90%，12個月PFS率為55.1%[7]。
DESTINY-Lung05研究中的靶病灶大小較基線變化百分比
DESTINY-Lung05研究的PFS資料
DESTINY-Lung05研究彌補了DESTINY-Lung02研究未納入中國人群的不足，進一步證實了T-DXd在治療HER2突變晚期經治NSCLC患者中的有效性和安全性，對中國患者的臨床治療具有重要的指導意義。目前，T-DXd已經獲得FDA、日本和歐盟批准，在HER2突變NSCLC後線治療的適應症，還獲得CSCO指南、ASCO指南、NCCN指南等國內外多個權威指南推薦 [8-10] 。值得注意的是，2024年10月9日，T-DXd在我國獲批用於治療HER2啟用突變、且既往接受過至少一種系統治療的不可切除或轉移性NSCLC成人患者，為中國HER2突變晚期NSCLC患者提供了二線及以上的標準治療選擇。
結合本病例來看，患者為高齡男性，先後接受小分子TKI、免疫治療+抗血管生成藥物治療，PFS獲益並不理想；三線治療則使用T-DXd單藥治療，PFS已超過11個月且仍持續獲益中，並且患者耐受性良好，顯著改善生存質量。本案例從真實世界臨床實踐角度，證實了德曲妥珠單抗在HER2突變NSCLC患者中取得了優異的獲益，為患者帶來更長期的生存改善。
專家簡介
王曉斐
瑞金醫院呼吸與危重症學科
主任醫師，呼吸病學博士
曾任法國魯昂大學附屬醫院住院醫生
美國國立癌症研究中心（NCI）訪問學者
主持國家自然科學基金及上海市衛計委科研專案
上海研究型醫院學會胸部腫瘤臨床研究專業委員會委員
上海市女醫師協會肺癌專委會委員
海峽兩岸醫藥衛生交流協會呼吸病學肺癌學組委員
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]Mar N, Vredenburgh JJ, Wasser JS. Targeting HER2 in the treatment of non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2015 Mar;87(3):220-5.
[2]Zhao J, Jia B, Guan G, et al. Characterization of HER2 Alterations in 23,321 NSCLC Cases and Real-world Therapeutic Pattern in Chinese HER2-Mutant NSCLC: the CHAPTER Study. 2024 WCLC. Abstrcat. 1871 EP.12D.03.
[3]Ren S, Wang J, Ying J, et al. Consensus for HER2 alterations testing in non-small-cell lung cancer. ESMO Open. 2022 Feb;7(1):100395.
[4]Chinese expert consensus on the diagnosis and treatment of HER2-altered non-small cell lung cancer. Thorac Cancer. 2023 Jan;14(1):91-104.
[5]Cooper AJ, Gainor JF. Human Epidermal Growth Factor Receptor2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer: Continued Progress But Challenges Remain. J Clin Oncol. 2022 Mar 1;40(7):693-697.
[6]Pasi J, Yasushi G, Toshio K, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in patients with HER2-mutant metastatic non–small cell lung cancer (mNSCLC): Final analysis results of DESTINY-Lung02. 2024 ASCO. Abstract 8543.
[7]Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. 2024 AACR. CT248.
[8]2024版《CSCO NSCLC臨床實踐指南》
[9]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology：Non-Small Cell Lung Cancer（Version 2.2025）.
[10]Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Molecular testing guideline for the selection of patients with lung cancer for treatment with targeted tyrosine kinase inhibitors: American Society of Clinical Oncology Endorsement of the College of American Pathologists/International Association for the study of lung cancer/association for molecular pathology clinical practice guideline update. J Clin Oncol.2018;36(9):911-919.
*此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場。
