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司美格魯肽在改善T2DM合併症狀性PAD患者臨床預後方面的潛力逐漸顯現，為全球公共衛生問題帶來新的解決方案
外周動脈疾病（PAD）是指外周動脈的動脈粥樣硬化和形成，導致供血動脈狹窄或閉塞，常見於下肢動脈。PAD因其高發病率及與不良結局（功能狀態及行動能力受損，遠期導致截肢和死亡）的關聯，已成為日益嚴重的全球公共衛生問題[1]。糖尿病在PAD的發生、發展中起著重要的作用。臨床上，PAD是2型糖尿病（T2DM）患者最常見的首發心血管疾病之一[2]。相較於血糖正常者，T2DM患者的PAD發病早、進展快，且病變彌散，缺血癥狀嚴重且不易緩解，更易轉變為嚴重肢體缺血（CLI）[3]。
近年來，新型降糖藥物胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）的獲益得到了臨床的廣泛認可。國內外權威指南均強調GLP-1RA在T2DM合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）中的一線治療地位[4-6]。考慮到PAD發生發展的核心機制是動脈粥樣硬化，GLP-1RA能否改善T2DM合併PAD患者的臨床預後，成為了一個亟待探究的問題。司美格魯肽對T2DM合併症狀性PAD患者的功能結局研究——STRIDE研究，首次對這一領域進行了探索[7]。近期，STRIDE研究的主要結果被披露[8]，明確了司美格魯肽在T2DM合併症狀性PAD患者中的功能獲益。
糖尿病與PAD的雙重挑戰：治療需求亟待滿足
據統計，全球PAD患者數量已超過2.3億[9]。我國PAD防治形勢尤為嚴峻，《中國心血管健康與疾病報告2023》指出，我國PAD患者高達4530萬，且近年來PAD疾病負擔增長迅速（約108.9%），僅次於房顫/房撲和缺血性心臟病（IHD）[10]。
糖尿病是PAD的主要危險因素之一，與無糖尿病患者相比，糖尿病患者發生PAD的風險高出2~4倍[11]。研究顯示，糖尿病患者合併PAD者高達20%~28%[12]，在有足部潰瘍的糖尿病患者中，這一比例甚至超過50%[13]。
T2DM合併PAD的主要治療目的是恢復血供，最大程度地減少組織缺損。目前不同臨床實踐指南對T2DM合併PAD的治療建議基本一致，均建議進行標準心血管預防（生活方式干預、降壓、調脂、降糖、抗栓治療等），以降低主要不良心血管事件（MACE）和主要不良肢體事件（MALE）的發生風險[5，14，15]。儘管在降低MACE和MALE的治療方面取得了進展，但大多數患者處於PAD早期階段，且存在功能狀態及生活能力受限。現有針對改善功能和減輕症狀的治療手段有限，在獲批治療藥物中，僅西洛他唑被證實可增加步行距離。因此，T2DM合併PAD的治療還存在大量未被滿足的臨床需求。
越來越多的證據表明，GLP-1RA類藥物司美格魯肽可改善T2DM合併ASCVD患者的血糖控制，同時降低心血管事件風險[16，17]。LEADER研究事後分析也發現，與安慰劑相比，利拉魯肽可降低糖尿病足潰瘍的截肢風險達35%（HR 0.65，95%CI 0.45~0.95，P=0.03）[18]。然而，迄今尚缺乏降糖藥物在T2DM合併PAD患者中改善功能狀態的研究。基於此，STRIDE研究探索了司美格魯肽1.0mg對T2DM合併症狀性PAD患者的功能結局影響。
STRIDE研究設計與基線資訊解讀
STRIDE研究是一項全球、為期52周、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，旨在評估司美格魯肽1.0mg每週一次治療在標準治療基礎上，對T2DM合併症狀性PAD患者的療效與安全性[7]。
研究共納入792例T2DM患者，確診PAD伴輕度間歇性跛行（Fontaine IIa期），且無坡度跑步機無痛步行距離＞200米，恆載跑步機最大步行距離（MWD）≤600米，踝肱指數（ABI）≤0.90或趾肱指數（TBI）≤0.70。入組患者按1：1隨機分入司美格魯肽組與安慰劑組，並採用盲法劑量遞增方案，首4周接受0.25mg司美格魯肽/安慰劑（每週一次），隨後4周接受0.5mg司美格魯肽/安慰劑（每週一次），剩餘時間裡，接受1.0mg司美格魯肽/安慰劑（每週一次），如圖1所示。
圖1：STRIDE研究設計[7]
注s.c.:皮下注射；SoC：標準治療
研究主要終點為治療52周時，恆載跑步機MWD自基線的變化。確證性次要終點分別為：57周時（治療結束後5周隨訪）恆載跑步機MWD自基線的變化，52周時無痛步行距離自基線的變化及52周時PAD特異的健康相關患者報告（VascuQoL-6）評分自基線的變化。
研究基線資料顯示，792例受試者的中位年齡為68歲，平均T2DM病程13.3年，HbA1c為7.3%，平均體重84.2kg，體質指數（BMI）29.6kg/m2。在心血管合併症上，87.9%合併高血壓，42.7%合併，27.7%有冠狀動脈狹窄（≥50%）。在PAD特徵方面，所有患者在基線時存在步行功能受損，中位無痛步行距離為114米，中位MWD為186米。
此外，在藥物使用方面，基線時使用的降糖藥物包括二甲雙胍80.1%，鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i）36.9%及基礎胰島素24.7%。大多數患者接受降脂（他汀類82.6%，依折麥布14.5%）及抗血小板（阿司匹林56.6%，P2Y12抑制劑21.8%，西洛他唑10.5%）治療。
STRIDE研究關鍵結果釋出：或將助力T2DM合併PAD治療格局
近日，STRIDE研究的主要結果初步披露[8]。研究資料顯示，在T2DM合併症狀性PAD患者中，與安慰劑相比，司美格魯肽1.0mg治療52周顯著改善患者的MWD達13%（恆定速度3.2km/h，恆定坡度12%），平均MWD增加40米，具有統計學差異和優效性。其中，司美格魯肽1.0mg組患者的MWD增加21%（基線中位值為185米），而安慰劑組僅增加8%（基線中位值為186米）。此外，司美格魯肽1.0mg的安全性和耐受性良好，與既往研究一致。
因此，STRIDE研究證實了司美格魯肽1.0mg可在標準治療基礎上進一步改善T2DM合併症狀性PAD患者的運動受限，為T2DM合併症狀性PAD患者的管理提供了全新視角與實踐參考。
STRIDE研究的詳細結果預計在2025年的科學會議上公佈。
ESC指南更新：GLP-1RA在T2DM合併PAD管理中地位提升
在2024年歐洲心臟病學會（ESC）釋出的最新《外周動脈與主動脈疾病（PAAD）管理指南》中[19]，根據最新的循證證據推薦，強調了T2DM合併PAAD患者藥物管理，並給出明確的推薦意見（見下表）。
表1：T2DM合併PAAD治療推薦[19]
隨著STRIDE研究結果的出爐，司美格魯肽能為T2DM合併PAD患者帶來降糖、功能改善等多重獲益，有望使GLP-1RA在指南中的地位得到進一步鞏固。
小結
STRIDE研究明確了在標準治療基礎上使用司美格魯肽注射液1.0mg可為T2DM伴症狀性PAD患者帶來功能獲益，且具有良好的安全性。該研究結果進一步完善了司美格魯肽在心血管-腎臟-代謝綜合徵管理中的循證證據鏈，為GLP-1RA在心血管乃至泛血管疾病領域更廣泛的臨床應用提供了重要參考價值。期待隨著STRIDE研究結果的公佈，進一步推動GLP-1RA在T2DM合併PAD或心血管高危患者中的早期及廣泛應用，為患者帶來更多心血管與泛血管獲益。
專家簡介
沈成興 教授
上海市第六人民醫院心臟中心主任 主任醫師 博士研究生導師
中華醫學會心血管分會委員
中國醫師協會心血管分會委員
中國微迴圈學會心血管代謝專委會副主委
中國卒中學會心血管分會常務委員海峽重症學會常務委員
上海市醫師協會心血管內科醫師分會副會長
上海醫學會心血管分會委員
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