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隨著更多研究資料的公佈，奧雷巴替尼的臨床證據還將進一步夯實……
近年來，隨著我國自主創新藥物研發實力不斷增強，我國自主創新原研藥物在全球醫藥創新領域中的地位顯著提升，並獲得了國際社會的廣泛認可和關注。在慢性髓系（CML）和費城染色體陽性急性淋巴細胞白血病（Ph+ ALL）診療領域，儘管酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的開發和應用改變了患者的治療格局，但TKI耐藥和不耐受依然是難以忽視的全球性臨床挑戰[1-3]。而我國自主研發的、中國首個獲批上市的第三代BCR::ABL抑制劑奧雷巴替尼的問世，打破了中國CML患者TKI耐藥的困境[3，4]。
鑑於奧雷巴替尼優越的療效與獲益，國際學界一直對其抱有很高的期待。11月21日，奧雷巴替尼的全球性、多中心、Ib期隨機臨床試驗[3]結果發表在腫瘤學頂刊JAMA Oncology，該研究的臨床資料自2022年在美國血液學會（ASH）年會透過口頭報告首次披露資料後，便引發了學界強烈關注。恰逢近日，該研究主要研究者美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心Hagop Kantarjian教授和Elias Jabbour教授在研討會上對研究進行了詳細解讀。本文特此整理研討會內容，以饗讀者。
圖1：JAMA Oncology研究截圖
奧雷巴替尼登上JAMA Oncology，研究結果有何新發現？
美國德克薩斯大學MD安德森癌症中心是全球最負盛名的癌症中心之一，多年來，在Hagop Kantarjian教授的推動下，該中心孵化了眾多白血病治療藥物的關鍵研究。而Hagop Kantarjian教授本人，也將攻克白血病作為終生目標併為之奮鬥。這項備受關注的Ib期研究便是由Hagop Kantarjian教授以及MD安德森癌症中心的另一位研究者Elias Jabbour教授共同牽頭髮起的隨機化研究。
在研討會上，Elias Jabbour教授首先強調了TKI耐藥和不耐受患者的用藥侷限性和疾病負擔：“CML和Ph+ ALL患者出現耐藥後，後續治療非常困難，臨床上存在大量未被滿足的治療需求，而奧雷巴替尼是這些患者很好的選擇。因此，我們迫切需要進行相關研究來確定奧雷巴替尼在中國患者以外人群中的藥代動力學、安全性、療效以及推薦劑量。”
基於上述考量， Elias Jabbour 教授與Hagop Kantarjian教授共同牽頭，設計了這項Ib期隨機臨床試驗。研究從2020年1月28日~2024年1月2日入組了80例至少對兩種TKI耐藥或不耐受的CML或Ph+ALL患者，46例為男性（58%），中位年齡為54.0歲（21歲~80歲），且多數患者處於腫瘤活躍狀態。Elias Jabbour教授在研討會中指出：“這些患者大多數都處在高耐藥狀態下，白血病負荷很高。”
研究將患者隨機分配至3個奧雷巴替尼劑量組：30mg、40mg或50mg（隔日口服），患者均接受持續28天為一個週期的治療。值得一提的是，該研究從4個層次對患者進行了隨機化：（1）攜帶T315I突變的慢性期CML和加速期CML；（2）不攜帶T315I突變的慢性期CML；（3）不攜帶T315I突變的加速期CML；（4）急變期CML或ph+ ALL，充分保證了各組別患者的一致性。
在對研究結果的解讀中，Elias Jabbour教授首先肯定了奧雷巴替尼的藥代動力學穩定性：“在整個臨床試驗中，奧雷巴替尼的藥代動力學適配於隔日一次給藥方案，且與其在中國患者中的藥代動力學沒有明顯差異。”
隨後，Elias Jabbour教授回顧了安全性資料。75%的患者經歷了至少1個與治療相關的不良事件（TRAE），其中40%經歷了≥3級TRAE，15%經歷了與治療相關的嚴重不良事件（SAE），但沒有致命的TRAE發生，常見的治療中出現的AE包括血肌酸磷酸激酶升高（所有級別：39%；≥3級：13%）和血小板減少症（所有級別：29%；≥3級：18%）。這些資料表明，儘管奧雷巴替尼治療過程中出現了一定比例的AE，但患者總體耐受性良好。此外，奧雷巴替尼在療效上也展現前景。在療效可評估的慢性期CML患者中，61%實現了完全細胞遺傳學反應（CCyR），42%實現了主要分子學反應（MMR）。同時，這些反應在有無T315I突變的患者中相似，表明奧雷巴替尼在治療CML患者中具有顯著療效，且療效不受T315I突變情況干擾。
為探究奧雷巴替尼在不同TKI耐藥患者中的療效，研究還對不同TKI經治的慢性期CML患者進行了亞組分析。對於既往接受過泊那替尼（ponatinib）治療的患者，58%（15/26；95% CI，36.9-76.6）實現了CCyR，37%（11/30；95% CI，19.9-56.1）實現了MMR。在對阿西米尼（Asciminib）耐藥的患者中，50%（4/8；95% CI，15.7-84.3）實現了CCyR，33%（4/12；95% CI，9.9-65.1）實現了MMR，進一步證明了奧雷巴替尼在TKI耐藥/不耐受患者中的潛在療效。
對於上述亞組分析資料，Elias Jabbour教授激動地表示：“奧雷巴替尼在對泊那替尼和阿西米尼耐藥/不耐受患者中的療效資料非常卓越，讓我們眼前一亮。”
除了上述終點資料外，該研究還確定了對於沒有T315I突變的患者，推薦的III期研究劑量為30mg，為後續研究提供了有力的資料支援。
奧雷巴替尼為何能突破TKI耐藥局限？分子機制值得一探！
Elias Jabbour博士透露，該研究已於2024歐洲血液學會（EHA）年會、第12屆美國血液腫瘤學會（SOHO）年會和第26屆約翰·戈德曼CML（生物學與治療）年會上發表了部分成果。今年12月8日，該研究的最新結果還將於血液學領域最大、最重磅的國際學術會議——ASH年會上以壁報展示的形式公佈，將進一步證實奧雷巴替尼作為CML和Ph+ALL患者新治療選擇的潛力。
Hagop Kantarjian教授在3代BCR::ABL抑制劑的開發和臨床試驗中有著豐富的經驗，他曾主導過美國一代、二代、三代BCR::ABL抑制劑的臨床試驗。但奧雷巴替尼在lb期臨床試驗中的表現依然讓他非常驚喜。
“儘管3代TKI在臨床中的應用已經漸趨成熟，但和既往的3代TKI完全不同，奧雷巴替尼在已經接受其他3代TKI治療並且發生耐藥的患者中仍然具有突出的療效和安全性。在臨床上，如果泊那替尼耐藥的患者換用阿西米尼，僅有不到20%的患者能夠出現治療反應。如果為阿西米尼耐藥的患者換用泊那替尼，患者可能會出現稍高的治療應答率，但可能會面臨較大的毒副反應。而奧雷巴替尼的出現打破了這一僵局。”Hagop Kantarjian教授談道。
那奧雷巴替尼究竟有何魔力？為何能夠在3代TKI中“殺出重圍”？Elias Jabbour博士對此提出了獨到的見解。
Elias Jabbour博士：“奧雷巴替尼的成功絕非偶然。在分子設計上，奧雷巴替尼能夠對BCR::ABL的多個突變位點進行廣泛抑制，可覆蓋的靶點多（圖1），並且對BCR::ABL複合突變也有很好活性。”
奧雷巴替尼的I/II期臨床試驗[4]也證實了Elias Jabbour博士的觀點，該研究表明，奧雷巴替尼治療後，具有單個T315I 突變患者的細胞遺傳學和分子緩解優於其他基因型的患者，證明了奧雷巴替尼對T315I 突變具有高度活性。
圖1：奧雷巴替尼能夠對BCR::ABL的多個突變位點進行廣泛抑制
值得期待的是，奧雷巴替尼針對CML的適應證在中國已經獲批上市，在美國則獲得FDA批准進入註冊臨床III期階段；針對初治Ph+ ALL患者一線治療的註冊III期試驗（POLARIS-1）已獲得中國國家藥監局藥品審評中心（CDE）批准開展。此外，針對SDH缺陷型胃腸道間質瘤（GIST）患者的註冊III期試驗也已透過CDE審批。未來，隨著研究結果的出爐，奧雷巴替尼在多適應證領域的療效和安全性將進一步夯實。
圖2：奧雷巴替尼的研究概況
除兩位主力PI外，其他參與研討會的學者也對這項Ib期研究的重要結果表示認可。他們表示期待後續研究結果進一步夯實奧雷巴替尼的療效和安全性證據，將這一藥物儘快推廣到全球市場，為TKI耐藥患者帶去新的治療希望。
小結
奧雷巴替尼作為我國首個獲批上市的第三代BCR::ABL抑制劑，是我國自主研發創新藥物的代表，深受全球血液病研究者和臨床醫生的關注。隨著奧雷巴替尼海外資料的逐步發表，其相比泊那替尼和阿西米尼的卓越療效和安全性優勢也引發了學界的期待與關注。而近期發表於JAMA Oncology的全球多中心研究不僅證實了奧雷巴替尼在TKI耐藥或不耐受的CML和Ph+ ALL患者中的顯著療效和良好的耐受性，還證明了奧雷巴替尼穩定的藥代動力學特性，這項研究結果的發表，再次驗證了奧雷巴替尼在CML治療領域的出眾潛力，受到了全球學界的廣泛認可。在今年2月，奧雷巴替尼的註冊III期臨床研究也獲得FDA批准，未來有望滿足當前尚未被滿足的臨床需求，進一步為全世界CML患者帶來全新的藥物治療選擇。
參考文獻：
[1]Chinese Society of Hematology, Chinese Medical Association. [The guidelines for diagnosis and treatment of chronic myelogenous leukemia in China (2020 edition)]. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 May 14;41(5):353-364. Chinese. doi: 10.3760/cma.j.issn.0253-2727.2020.05.001. PMID: 32536131; PMCID: PMC7342066.
[2]劉憲桂, 馬建飛, 田煥煥, 等. 費城染色體陽性成年急性淋巴細胞白血病患者治療效果及預後因素分析 [J] . 白血病·淋巴瘤,2017,26 (10): 600-604,610. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1009-9921.2017.10.005
[3]Jabbour E, Oehler VG, Koller PB, et al. Olverembatinib After Failure of Tyrosine Kinase Inhibitors, Including Ponatinib or Asciminib: A Phase 1b Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. Published online November 21, 2024. doi:10.1001/jamaoncol.2024.5157IF: 22.5 Q1
[4]Jiang Q, Li Z, Qin Y, et al. Olverembatinib (HQP1351), a well-tolerated and effective tyrosine kinase inhibitor for patients with T315I-mutated chronic myeloid leukemia: results of an open-label, multicenter phase 1/2 trial [published correction appears in J Hematol Oncol. 2022 Oct 31;15(1):159. doi: 10.1186/s13045-022-01369-2] [published correction appears in J Hematol Oncol. 2023 Feb 20;16(1):13. doi: 10.1186/s13045-023-01414-8]. J Hematol Oncol. 2022;15(1):113. Published 2022 Aug 18. doi:10.1186/s13045-022-01334-z
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