*僅供醫學專業人士閱讀參考
不同模式誘導多能幹細胞技術對糖尿病逆轉研究新進展
整理：尼莫
稽核：徐向進教授
糖尿病，特別是2型糖尿病，目前已在全球呈廣泛流行趨勢[1]。傳統的治療方法雖然能有效控制，但無法根治胰島功能的喪失。
在中華醫學會糖尿病學分會第二十六次學術會議（CDS 2024）上，來自中國人民解放軍聯勤保障部隊第九〇〇醫院的徐向進教授帶來了精彩的演講《糖尿病逆轉與幹細胞治療》。此次演講聚焦於如何透過幹細胞技術重塑胰島功能，讓細胞治療方法從根本上逆轉糖尿病，為觀眾帶來了全新的思考。
緩解、逆轉還是治癒？
在糖尿病的管理中，“緩解”“逆轉”和“治癒”雖常被混用，實則各有不同[2]。緩解指血糖達到動態平衡，但並不保證長期穩定；逆轉意味著血糖恢復到診斷標準以下，仍可能復發；而治癒則暗示血糖和相關生理指標已完全正常，無需持續管理。
2009年，美國糖尿病協會（ADA）首次提出“糖尿病緩解”這一概念，認為“緩解”比“治癒”更適合描述糖尿病患者的血糖改善狀態[3]。並將其分為三種糖尿病緩解狀態。
圖1 部分、完全、長期緩解三種糖尿病緩解狀態定義[2]
2021年，歐洲糖尿病研究協會（EASD）和ADA在此基礎上進一步修訂完善了2型糖尿病緩解定義（棄用部分、完全、長期緩解三種糖尿病緩解狀態的概念），增加了評估緩解的替代標準，針對緩解狀態2型糖尿病患者的隨訪予以相關推薦[2]。
圖2 糖尿病緩解的診斷標準[2]
糖尿病緩解的實現主要依賴三種方式：強化生活方式干預（包括飲食與運動）、藥物治療[如減重藥物和胰高糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA） 類降糖藥物]、以及適用於高體質指數（BMI）患者的代謝手術。透過這些方法，患者的血糖有望保持長期穩定，從而延緩甚至逆轉糖尿病進展。
圖3 糖尿病緩解方法
關於糖尿病逆轉，這一新發現可能顛覆你的認知！長按掃碼，跳轉檢視~
糖尿病的現狀：
為何糖尿病難以徹底治癒？
糖尿病的發生與多種因素密切相關，如遺傳易感性、飲食結構不合理、缺乏運動等。目前，糖尿病的治療方法主要包括藥物治療、胰島素注射和生活方式干預等。然而，雖然這些治療能夠有效控制血糖水平，減少併發症的發生，但並不能解決糖尿病的根本問題——胰島功能的喪失[4]。特別是在2型糖尿病患者中，胰島β細胞的功能逐漸衰退，胰島分泌胰島素的能力逐步減弱，最終導致血糖無法得到有效調控。
圖4 糖尿病的根本問題——胰島功能的喪失
補充外源性胰島素，需每日多次注射，不能根治糖尿病。即使嚴格控制血糖也不能完全避免糖尿病併發症的發生和進展，並且控制血糖過於嚴格容易誘發低血糖，後者可能與心血管事件的發生風險增加相關[5]。因此，需尋找恢復內源性胰島功能的新方法。
幹細胞治療：重塑胰島功能的希望
幹細胞治療是近年來醫學領域的重要突破，尤其在糖尿病治療中的應用，引起了廣泛關注。幹細胞具有自我複製和分化成多種細胞型別的潛力，能夠修復受損組織和器官。
幹細胞能夠分化成胰島β細胞，從而幫助修復受損的胰島，重建其正常的胰島功能。透過幹細胞移植，科學家們希望能夠恢復患者胰島β細胞的數量和功能，從而達到逆轉糖尿病的效果。
圖5 幹細胞治療糖尿病機制[6]
相比傳統治療方法，幹細胞治療糖尿病展現出顯著優勢：
血糖調控更精準：幹細胞衍生的胰島細胞可以模擬正常胰腺功能，實現更精確的血糖管理，降低併發症風險。
治療效果更持久：幹細胞治療可能提供長期甚至永久的療效，顯著提升患者的生活質量。
個體化定製治療方案：使用患者自身細胞製備的幹細胞可減少免疫排斥風險，為患者提供個體化的治療選擇。
供體短缺問題得到解決：幹細胞技術可以理論上提供無限量的胰島細胞，解決傳統胰島移植的供體不足問題。
臨床研究進展：
糖尿病逆轉的現實可行性
在臨床研究方面，幹細胞治療糖尿病的效果已經取得了初步成果。多個臨床試驗表明，幹細胞治療能夠在一定程度上改善糖尿病患者的胰島功能，促進胰島β細胞的再生。例如，部分研究透過將自體注射到糖尿病患者體內，觀察到患者的血糖水平有所改善。另一些研究則透過誘導iPSC（誘導性多能幹細胞）分化為胰島β細胞，再移植到糖尿病模型動物體內，成功恢復了其胰島功能，降低了血糖。
值得一提的是，Melton教授團隊在利用iPSC幹細胞治療糖尿病方面取得了突破性進展。Melton教授因兒女相繼確診了1型糖尿病，便踏上了與糖尿病抗爭的旅程。2014年，他的團隊在Cell發表研究，成功誘導幹細胞分化為胰島β細胞。隨後，他們透過單細胞RNA測序技術提升了β細胞的純度，並開發出免疫保護裝置，減少免疫排斥風險。2021年，團隊進一步推出幹細胞藥物VX-880，具備恢復胰島功能調節血糖的能力。這些進展為糖尿病治療提供了全新方案，展示了幹細胞療法的巨大潛力。2024年ADA年會Melton教授釋出了同種異體iPSC幹細胞的全分化胰島細胞療法VX-880最新研究結果，隨訪時間超過1年的患者，100%符合第12個月時HbA1c<7.0%，並達到胰島素擺脫胰島素的終點。
圖6 Melton教授與iPSC幹細胞療法歷程回顧
在國際糖尿病治療研究蓬勃發展的同時，我國在糖尿病領域的創新研究也實現了與國際的深度接軌，尤其在基因重程式設計和幹細胞療法方面取得了顯著進展。
北京大學鄧宏魁教授團隊透過化學重程式設計技術探索幹細胞治療1型糖尿病的新途徑。他們利用化學重程式設計誘導多能幹細胞製備的胰島細胞移植，開闢了人多潛能幹細胞製備的全新途徑。首位患者在移植後恢復了內源自主性、生理性的血糖調控，移植75天后完全穩定地脫離胰島素注射治療，目前療效已穩定持續1年以。不僅證明了我國在幹細胞治療糖尿病領域的技術能力，也展現了與國際主流研究方向的同步性。
圖7
我國目前已有多家單位在幹細胞治療糖尿病領域方面做了大量具有開創性的研究工作，並在全球糖尿病治療領域佔據重要地位，為推動幹細胞療法從實驗室走向臨床應用提供了“中國力量”。
糖尿病逆轉的未來：
幹細胞治療的前景
目前，幹細胞治療糖尿病仍處於攻堅階段，儘管取得了一定的進展，但在臨床應用上仍面臨諸多挑戰，如治療成本高、移植效果不穩定、免疫排斥反應等問題。研究人員正致力於解決幹細胞治療中的技術難題，最佳化幹細胞來源、分化和移植方法，以期能夠將這一創新療法早日應用於臨床。
圖8 臨床試驗仍存在安全性問題
徐向進教授研究團隊多年來開展一系列聯合治療用於增強幹細胞療效的臨床和基礎研究。發現GLP-1受體激動劑聯合幹細胞方法優化了幹細胞恢復β細胞數量及功能，為幹細胞“治癒”糖尿病的提供新的治療思路。
基因程式設計技術，尤其是CRISPR-Cas9系統的興起，使幹細胞療法的精確性和效率得到了顯著提高。基因程式設計用於改變幹細胞表面的特定蛋白，從而降低它們被免疫系統識別的可能性。這不僅提升了幹細胞的靶向治療能力，也為避免免疫排斥和提高細胞存活率提供了可能。研究發現經過基因程式設計後的誘導多能幹細胞分化的β細胞可以更有效地分泌胰島素，使小鼠的糖尿病症狀迅速消失，效果持久。
小結
近年來幹細胞療法取得了許多突破性進展和令人振奮的成果。幹細胞治療糖尿病的理念正從“修補式”向“治癒式”轉變。目前，幹細胞治療糖尿病仍處於臨床研究階段，面臨許多挑戰和問題，包括：高昂的治療成本、免疫排斥反應的風險、療效的差異性、治療的安全性 ，這些問題正在逐步得到解決。未來，幹細胞治療糖尿病將進入臨床應用，並有望真正實現糖尿病的“逆轉”。
參考文獻：
[1] Deng, W., Zhao, L., Chen, C., Ren, Z., Jing, Y., Qiu, J., & Liu, D. （2024）. Journal of Diabetes, 16（10）, e70012.
[2] Riddle MC, et al.Diabetes Care 2021 Oct; 44(10): 2438-2444.
[3] JOHN B. BUSE et al. Diabetes Care, volume32, number11, november2009.
[4] Esra Karakose. Diabetologia (2018) 61:1693–1699.
[5] Nair, G.G，Nat Rev Endocrinol，2020 Sep;16(9):506-518.
[6] 母義明. [J]. 中華內科雜誌, 2023, 62(9): 1039-1042.
責任編輯丨小林
*"醫學界"力求所發表內容專業、可靠，但不對內容的準確性做出承諾；請相關各方在採用或以此作為決策依據時另行核查。
