*僅供醫學專業人士閱讀參考
編譯 | 廣東省肺癌研究所 劉拓思 傅睿 鍾文昭
本共識由亞洲胸部學協作組共同探討，討論內容涵蓋早中期非小細胞肺癌術前分子檢測和診斷必要性,區域性治療方案選擇，圍手術期免疫治療加化療管理方法，輔助靶向治療和未來研究方向等多個方面，旨在為早中期非小細胞肺癌圍術期管理提供參考。
近年來，隨著免疫檢查點抑制劑和靶向治療的應用，早中期（NSCLC）的圍手術期管理取得了重大進展。然而在實際臨床實踐中，肺癌圍術期管理仍存在諸多爭議與挑戰。亞洲胸部腫瘤學研究小組（ATORG）於2024年4月26日在新加坡召開了一次共識會議，來自新加坡、中國香港、中國大陸、韓國、日本、中國臺灣、印度、馬來西亞、泰國、越南和澳大利亞的腫瘤內科醫生、胸外科醫生、放射腫瘤學家和病理學家組成的19名專家組成的跨學科小組齊聚一堂，從亞洲NSCLC患者的獨特人口特徵和醫療保健系統的特點出發，根據最新的研究結果，針對亞太地區制定了NSCLC圍手術期管理的多學科專家共識宣告。
肺癌分期全程引用TNM分期的第8版。會議期間詳細討論了每項共識，只有在19位專家都同意的情況下才能達成共識。每項推薦都附有根據“美國傳染病學會-美國公共衛生服務分級系統”編寫的證據水平和推薦強度。
分子檢測和診斷
問題：是否應對所有經病理證實的IB-III期NSCLC患者進行PD-L1、EGFR突變和ALK重排檢測？
共識1所有IB-III期NSCLC患者均應接受PD-L1檢測。對於非鱗狀細胞癌患者，還應檢測EGFR突變和ALK重排。[I，A]
問題：臨床分期IB-IIIA NSCLC患者的術前診斷性活檢是否應該進行PD-L1、EGFR和ALK檢測？
共識2臨床II-IIIA期NSCLC患者應在術前常規進行PD-L1、EGFR突變和ALK突變檢查。[I，C] *未就IB期達成共識。
問題：術前是否應該強制要求對所有IB-III期可切除NSCLC進行多學科團隊（MDT）討論？
共識3對於IB期NSCLC患者，術前不需要強制要求進行MDT討論，但MDT討論適用於所有臨床II-III期NSCLC患者。[V，C]
問題：是否應該為所有計劃手術的臨床IB-III NSCLC患者進行術前PET CT掃描？
共識4經病理證實的臨床IB-III期NSCLC患者，術前應進行PET CT掃描。[III，B]
問題：是否應該為所有計劃手術的臨床IB-III NSCLC患者進行術前頭顱成像？
共識5經病理證實的臨床II-III期NSCLC患者，術前應進行頭顱增強CT或MRI掃描，但對於新輔助治療後無相關症狀的IB期患者，可以選擇性進行腦部檢查。[III，B]
問題：新輔助化免治療後患者在手術前是否應該重複進行影像學檢查？
共識6所有新輔助化免治療後的患者，術前均應進行胸部增強CT或PET CT掃描，以評估手術切除的適用性。[I，A]
問題：新輔助化免治療後的患者術前是否應重複進行腦成像？
共識7對於新輔助化免治療後無相關症狀的患者，術前無需重複進行頭顱增強CT或MRI檢查。[I，C]
問題：pCR和MPR是否應該標準化並整合到新輔助治療後的常規病理報告中？
共識8pCR和MPR定義應標準化，並整合到新輔助治療後的常規病理報告中。[I，B]
問題：ctDNA水平是否應該用作圍手術期的臨床決策工具？
共識9目前ctDNA水平不應用作圍手術期的臨床決策工具。[III，C]
目前市售的MRD檢測並未達到足夠的陰性預測值。在IMpower010的探索性分析中提到了這一點，其中術後ctDNA結果為陰性的患者仍然從阿替利珠單抗輔助治療中獲得DFS獲益，這表明所使用的檢測靈敏度不足。因此基於當前的技術限制，使用陰性ctDNA結果來推薦治療降級是不合適的。
區域性治療
問題：對於其他方面身體狀況良好的患者，什麼構成前期手術不可切除的條件？
共識10手術的目標是實現完整（R0）切除。經病理證實的N3組淋巴結轉移患者被認為無法透過手術實現完全切除。[III，A]。對於多站N2組淋巴結轉移，原發灶T4的腫瘤患者、和單站大塊N2組淋巴結轉移患者的可切除性未達成共識。
鑑於誘導治療可以減輕腫瘤負荷，提高手術可切除性，並消除微小轉移病灶。一個關鍵問題出現了：化療時代提出的可切除性定義是否仍然適用於新輔助免疫治療加化療的時代？對側縱隔或肺門淋巴結受累時（N3），III期肺癌被歸類為不可切除的範圍。ACCP循證臨床實踐指南根據不同的臨床時間點、淋巴結大小和N2陽性淋巴結的數量，將高度異質性的IIIA期N2淋巴結轉移分為4個亞群，用於臨床治療決策。多站N2組淋巴結、原發灶T4和單站大塊N2淋巴結轉移的可切除性存在爭議，應考慮有完整切除可能。EORTC-肺癌小組在WCLC 2023上發起了一項關於III期NSCLC可切除性的國際多學科研究，揭示了不同專業的學者對可切除性理解的實質性共識和分歧。未來，可切除性的定義可能會隨著新技術的引入而發展。由於機器人輔助胸腔鏡手術在複雜的胸部手術中具有一定的優勢，例如更徹底的淋巴結清掃，這可能會提高手術技術的上限。ctDNA的MRD技術可以識別術後高危復發人群，有可能從生物學角度重新定義完整切除。
問題：對於其他身體狀況良好的患者，哪些患者應該優先選擇根治性放化療而不是圍手術期方法？
共識11根治性放化療是N3淋巴結轉移患者和前期不可切除III期NSCLC患者的首選方法。[I，A]
問題：如果患者在術前免疫治療加化療後無法耐受手術，是否應考慮根治性放療？
共識12如果患者在術前化免治療後無法耐受手術且不存在遠處轉移，應考慮根治性放療。[I，B]
圍術期免疫治療加化療
問題：如果沒有醫學禁忌症，所有可切除的IB-II期（EGFR和ALK陰性）NSCLC患者是否都應該接受新輔助免疫治療加化療？
共識13如果沒有醫學禁忌症，無論PD-L1評分如何，對於可切除的IB-II期（EGFR和ALK陰性）NSCLC患者，新輔助免疫治療加化療都是可選的。[I，C]
問題：如果沒有醫學禁忌症，所有可切除IIIA期（EGFR和ALK陰性）NSCLC患者是否都應該接受新輔助免疫治療加化療？
共識14對於沒有禁忌症，前期可切除的IIIA期（EGFR和ALK陰性）NSCLC患者，無論PD-L1評分如何，都應考慮新輔助免疫治療加化療。[I，A]
問題：如果獲取難度相同，圍手術期是否有首選的PD-L1抑制劑？
共識15圍手術期可以考慮使用任何已證明有效的PD-L1抑制劑，其獲益相對一致。[I，A]。
問題：完成新輔助化免治療和手術切除之間合理的時間間隔是多少？
共識16完成新輔助免疫治療加化療和手術切除之間的時間間隔推薦為4-6周。[I，A]
問題：所有接受新輔助化免治療的患者術後是否應繼續輔助ICI？
共識17已選定的患者在新輔助治療手術後應繼續接受輔助ICI。[I，A]。然而對於新輔助治療後哪些患者應在手術後接受輔助ICI，尚未達成共識。
在CheckMate 816中，僅給予新輔助免疫治療加化療（無輔助ICI），達到pCR的患者具有出色的生存率，24個月EFS率為93%。一些專家認為，達到pCR的患者預後良好，可以省略輔助ICI。而其他人則反駁說，鑑於觀察到的療效，繼續對這些患者進行輔助ICI是合理的。目前還需要更多的前瞻性資料來確定預測新輔助免疫治療加化療後繼續輔助ICI收益的生物標誌物。
輔助靶向治療
問題：對於具有常見EGFR突變（ex19del/L858R）的可切除IB期NSCLC患者，首選治療方法是什麼？
共識18對於具有常見EGFR突變（ex19del/L858R）的IB期NSCLC患者，首選方法為早期手術，隨後奧希替尼輔助治療3年。[I，A]
問題：對於具有常見EGFR突變（ex19del/L858R）的可切除II-IIIA期NSCLC患者，首選的治療方法是什麼？
共識19對於具有常見EGFR突變（ex19del/L858R）的可切除II-IIIA期NSCLC患者，早期手術後奧希替尼輔助治療3年（聯合/不聯合化療）是首選方法。[I，A]
問題：對於伴有ALK重排的IB-IIIA期NSCLC患者，首選的治療方法是什麼？
共識20對於伴有ALK重排的IB-III期NSCLC患者，首選方法為早期手術，然後阿來替尼輔助治療2年。[I，A]
問題：對於具有常見EGFR突變（ex19del/L858R）或ALK重排的不可切除III期NSCLC患者，首選的治療方法是什麼？
共識21對於具有常見EGFR突變（ex19del/L858R）或ALK重排的不可切除的III期NSCLC患者，根治性放化療是首選方法。對於具有EGFR突變[I，A]或ALK重排[IV，B]的患者，不應給予鞏固性度伐利尤單抗。
圖1 總結了基於分期的治療建議
未來的方向
問題：如果術前已經在診斷性活檢中進行了PD-L1檢測，是否應該對手術標本進行重複檢測？
尚未達成共識。
對於診斷性活檢和手術標本之間PD-L1表達一致性的研究，一些研究顯示一致性率高於90%，而另一些研究顯示不一致率超過50%。一個可能的原因是PD-L1表達的腫瘤內異質性。這可能具有臨床相關性，因為在許多國家/地區，輔助ICI的批准和報銷政策是根據PD-L1表達水平確定的。目前關於新輔助免疫化療對PD-L1表達影響的研究有限。對來自SAKK 16/14試驗的30個配對腫瘤樣本的分析顯示，新輔助度伐利尤單抗和化療後PD-L1表達沒有顯著變化。新輔助治療後PD-L1表達的上調或下調也不會影響復發風險或OS。需要進一步的探索以研究新輔助免疫治療加化療後PD-L1表達的變化和預測價值。
問題：是否應使用新輔助治療來降低不可切除的NSCLC分期以促進根治性手術？
共識22新輔助治療不應常規用於降低不可切除NSCLC患者的分期，以促進根治性手術。[V，C]
目前所有隨機的新輔助或圍手術期NSCLC試驗僅招募了早期可手術切除的患者，尚未解決不可切除的腫瘤是否可以透過新輔助治療轉化為可切除的腫瘤的問題。因此，新輔助治療在將不可切除的NSCLC降級為可切除疾病方面的作用仍處於探索階段，不應在臨床實踐中常規推薦。鑑於免疫治療聯合化療和靶向治療觀察到的療效，目前有多項前瞻性試驗正在研究轉化策略。一項II期研究[NCT04580498]納入了接受3週期誘導治療，聯合化療或單獨使用SHR-1701（一種新型抗PD-L1/TGFβRII融合蛋白）的不可切除III期NSCLC患者，然後進行多學科團隊討論和重新評估可切除性。在入組的107例患者中，27例（25%）接受了手術，均實現了R0切除，預後優於未接受手術的患者。另一項跨國II期試驗MDT-Bridge[NCT05925530]正在進行中，以探討2週期的新輔助度伐利尤單抗加化療對臨界可切除NSCLC患者的作用。目前APPROACH/CTONG2101[NCT04841811]研究正在評估誘導TKI在用於不可切除的III期EGFR突變NSCLC的作用。新輔助阿美替尼治療8周後，將在MDT中重新評估患者的可切除性。本研究還評估了MRD在指導輔助阿美替尼用藥時間中的作用。這些研究將為“轉化策略”的可行性和有效性提供重要見解。
圖2（A）研究新型免疫治療組合在新輔助治療中療效的平臺試驗（B）透過新輔助治療將不可切除的III期NSCLC轉化為可切除的疾病（C）根據病理反應調整輔助治療。NSCLC是一種異質性疾病，根據個體腫瘤對全身治療的反應調整治療決策頗具吸引力（圖2C）。然而，考慮到預期的樣本量和所需的隨訪時間，進行III期RCT來評估新輔助或輔助治療中每種新組合的療效是不切實際的。基於這些考慮，新輔助平臺試驗提供了串聯評估各種新組合的獨特機會（圖2A）。
作者
Stephanie P.L.，Daniel S.W.TanSaw Division of Medical Oncology, National Cancer Centre Singapore, 30 Hospital Boulevard
Wen-Zhao Zhong，Rui FuGuangdong Lung Cancer Institute, Guangdong Provincial People’s Hospital (Guangdong Academy of Medical Sciences)
Molly S.C. Li，Tony S.K.MokDepartment of Clinical Oncology, The Chinese University of Hong Kong
Yasushi GotoNational Cancer Center Hospital, Department of Thoracic Oncology
Stephen B. Foxe, Department of Pathology, Peter MacCallum Cancer Centre and University of Melbourne
Yasushi YatabeDepartment of Diagnostic Pathology, National Cancer Center
Boon-Hean OngDepartment of Cardiothoracic Surgery, National Heart Centre Singapore, 5 Hospital Drive,
Calvin S.H. NgDepartment of Surgery, The Chinese University of Hong Kong
David D.W. LeeDepartment of Clinical Oncology, University of Malaya
Pham Cam PhuongThe Nuclear Medicine and Oncology Center, Bach Mai Hospital
In Kyu ParkDepartment of Thoracic and Cardiovascular Surgery, Seoul National University Hospital
James C.H. YangDepartment of Oncology, National Taiwan University Hospital
Masahiro TsuboiDepartment of Thoracic Surgery and Oncology, National Cancer Center Hospital
Lye Mun ThoDepartment of Oncology, Beacon Hospital
Thomas JohnMedical Oncologist, Peter MacCallum Cancer Centre and University of Melbourne
Hsao-Hsun HsuDepartment of Surgical Oncology and Surgery, National Taiwan University Cancer Center and College of Medicine, National Taiwan University
Thanyanan ReungwetwattanaDivision of Medical Oncology, Department of Medicine, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University
Navneet SinghLung Cancer Clinic, Postgraduate Institute of Medical Education and Research (PGIMER)
參考文獻：
[1] Saw, S. P. L., Zhong, W. Z., Fu, R., Li, M. S. C., Goto, Y., Fox, S. B., Yatabe, Y., Ong, B. H., Ng, C. S. H., Lee, D. D. W., Cam Phuong, P., Park, I. K., Yang, J. C. H., Tsuboi, M., Tho, L. M., John, T., Hsu, H. H., Tan, D. S. W., Mok, T. S. K., Reungwetwattana, T., … Singh, N. (2025). Asian Thoracic Oncology Research Group expert consensus statement on the peri-operative management of non-small cell lung cancer. Lung cancer (Amsterdam, Netherlands), 200, 108076. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/j.lungcan.2024.108076
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本文來源：肺癌前沿
責任編輯：Sheep
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