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小細胞肺癌（SCLC）約佔所有肺癌病例的15%，以其高度的侵襲性、治療手段有限及預後不良而著稱，患者的5年生存率低於6%。在未經篩選的患者群體中，將免疫治療加入一線鉑類-依託泊苷化療方案，對SCLC患者的療效提升有限。遺憾的是，靶向治療在SCLC中的效果並不理想，未能顯著改變該疾病的治療格局。與（NSCLC）相比，SCLC的腫瘤異質性更高，這增加了治療難度。儘管已發現多種SCLC的分子亞型，但這些發現並未顯著推動該疾病的靶向治療進展。因此，開發針對SCLC的精準治療策略顯得尤為重要。
2021年，黃鼎智教授團隊的研究率先揭示了核輸出蛋白1（XPO1）是SCLC的一個有前景的新型治療靶點[1]。隨後，Rudin團隊的實驗研究進一步驗證了這一發現，表明XPO1抑制可以增強SCLC對化療藥物的敏感性[2]，並抑制其神經內分泌轉化[3]。這些結果均提示XPO1作為SCLC治療靶點的潛力。
然而，以往關於靶向治療的研究表明，即使針對同一靶基因，其療效也會因患者的基因特徵而呈現出顯著的差異性。以（EGFR）為例，儘管它被視為靶向治療的黃金靶點，但不同基因型的患者對酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的療效卻各不相同[4]。事實上，共突變與TKI療效降低密切相關[5,6]。即使在XPO1抑制劑selinexor最初獲批的瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）和多發性骨髓瘤（MM）中，其單藥治療或與地塞米松聯用的客觀緩解率也僅為25%[7]和28%[8]。這些資料清晰地表明，在提高療效方面仍然存在廣闊的空間，特別是在篩選適合接受此類治療的患者方面顯得尤為關鍵。
基於前期發現，並結合臨床實踐難點，黃鼎智教授團隊對XPO1治療的優勢人群進行了深入探索。他們的最新研究發現HDAC7陽性的SCLC新亞型，並揭示了XPO1抑制劑selinexor的治療效果與HDAC7表達水平呈正相關的分子機制。這一研究成果為篩選XPO1治療的優勢人群提供了重要依據，併為HDAC7陽性新亞型患者提供了潛在的新治療選擇。黃鼎智教授團隊的這部分工作發表在最近一期的Advanced Science上，題目為“Nuclear to cytoplasmic transport is a druggable dependency in HDAC7-driven small cell lung cancer”。
本研究發現，HDAC7高表達的SCLC亞型不僅與細胞增殖加速和不良預後密切相關，而且體內實驗、體外實驗以及基於SCLC患者來源的組織（PDOs）的研究均一致顯示，HDAC7的高表達會增強腫瘤對selinexor藥物的敏感性。藉助CUT&Tag測序、RNAseq測序及免疫共沉澱（IP）等技術手段，本研究團隊從分子層面深入剖析並揭示了HDAC7透過上調XPO1和c-Myc基因的表達，在SCLC腫瘤的發生與發展過程中扮演著關鍵角色。這一調控機制具體涉及β-catenin的核易位及其隨後與TCF/LEF1形成的轉錄複合物。團隊進一步利用染色質免疫共沉澱（Ch-IP）及熒光素酶報告基因（Luciferase）等技術，證實了這些轉錄複合物能夠與目標基因的啟動子區域結合，進而啟用其轉錄活性。此外，團隊還觀察到在XPO1的啟動子區域內，除了TCF/LEF1的結合位點外，還存在轉錄因子c-Myc的結合位點。進一步的實驗證據支援了c-Myc對XPO1表達的上調作用，從而深化了對這一調控網路的認識。
鑑於臨床藥物的可獲得性和治療特異性，研究團隊選擇了XPO1抑制劑selinexor進行深入研究。研究結果顯示，HDAC7表達水平可以作為一個有效的生物標誌物，用於篩選可能從selinexor治療中獲益的SCLC患者。這一發現為小細胞肺癌靶向治療提供了頗具價值的新的思路。
參考文獻：
[1]. Wang, J., et al., XPO1 inhibition synergizes with PARP1 inhibition in small cell lung cancer by targeting nuclear transport of FOXO3a. Cancer Lett, 2021. 503: p. 197-212.
[2]. Quintanal-Villalonga, A., et al., Inhibition of XPO1 Sensitizes Small Cell Lung Cancer to First- and Second-Line Chemotherapy. Cancer Res, 2022. 82(3): p. 472-483.
[3]. Quintanal-Villalonga, A., et al., Exportin 1 inhibition prevents neuroendocrine transformation through SOX2 down-regulation in lung and prostate cancers. Sci Transl Med, 2023. 15(707): p. eadf7006.
[4]. Robichaux, J.P., et al., Structure-based classification predicts drug response in EGFR-mutant NSCLC. Nature, 2021. 597(7878): p. 732-737.
[5]. Zhang, L., et al., Anlotinib plus icotinib as a potential treatment option for EGFR-mutated advanced non-squamous non-small cell lung cancer with concurrent mutations: final analysis of the prospective phase 2, multicenter ALTER-L004 study. Mol Cancer, 2023. 22(1): p. 124.
[6]. Stockhammer, P., et al., Co-Occurring Alterations in Multiple Tumor Suppressor Genes Are Associated With Worse Outcomes in Patients With EGFR-Mutant Lung Cancer. J Thorac Oncol, 2024. 19(2): p. 240-251.
[7]. Kalakonda, N., et al., Selinexor in patients with relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma (SADAL): a single-arm, multinational, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol, 2020. 7(7): p. e511-e522.
[8]. Qiu, L., et al., Selinexor plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma previously treated with an immunomodulatory agent and a proteasome inhibitor (MARCH): a phase II, single-arm study. BMC Med, 2022. 20(1): p. 108.
專家簡介
黃鼎智
腫瘤學博士 主任醫師 博士研究生導師
天津醫科大學腫瘤醫院副院長
中國抗癌協會小細胞肺癌專委會副主任委員
中國抗癌協會肺部腫瘤整合康復專委會副主任委員
中國抗癌協會惡性間皮瘤專委會副主任委員
中國抗癌協會腫瘤臨床研究管理學專委會副主任委員
中國臨床腫瘤學會老年腫瘤防治專業委員會常委
主持國家科技重大專項子課題1項，國自然面上2項，市科委重點1項、市科委面上1項、市教委1項。
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本文來源：天津醫科大學腫瘤醫院
責任編輯：Sheep
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