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創新制劑及時聯合治療，助力更多人群血糖達標。
近年來，隨著全球糖尿病患病率的不斷升高，糖尿病已經成為威脅人類健康的重大公共問題。最新研究表明，2007年~2017年10年間，我國糖尿病患病率由9.4%上升至11.7%，防控形勢嚴峻[1]。
自公元前2世紀，希臘醫生首次將糖尿病命名為“diabetes”開始[2]，人類對糖尿病的認知已歷經千年，其發病機制也在苦苦的探索中逐漸被揭示。隨著對於糖尿病發病機制的認識，其降糖治療策略也相應升級，最終助力患者結局的改善。
從“二元”到“多元”：
T2DM發病機制日益清晰
早在20世紀20年代，科學界認為糖尿病是一種簡單的胰島素缺乏造成的胰腺疾病[3]。這一觀點到1936年，才被Harold Himsworth打破——他首次提出糖尿病不僅僅是一種胰島素缺乏的疾病，許多糖尿病患者存在胰島素抵抗，他認為可以根據胰島素敏感性對糖尿病進行分型[4]。基於此，糖尿病被分為胰島素依賴型糖尿病 （現在稱為1型糖尿病） 和非胰島素依賴型糖尿病 [現在稱為2型糖尿病（T2DM）] 然而，關於胰島素抵抗的存在，直到1960年才被證實[5-6]。
在糖尿病的所有型別中，T2DM所佔比例超過90%[7]。T2DM經典的發病機制為“二元論”，即胰島素調控葡萄糖代謝能力的下降 （胰島素抵抗） 伴胰島β細胞功能缺陷所導致的胰島素分泌減少 （相對減少） [8]。隨後，研究揭示脂解作用增強、腸促胰素效應減弱、胰島α細胞功能障礙、腎臟對葡萄糖的重吸收增加甚至中樞神經系統功能障礙都參與了T2DM的發病。2016年，美國的糖尿病學家Schwartz教授提出T2DM 的發病涉及上述多種機制，即“十一重奏”[9]。
與此同時，糖尿病自身概念外延也在擴充套件，有學者提出“糖尿病綜合徵”框架，“糖尿病綜合徵”將有著共同且相互關聯病理生理機制的疾病聚合在一起，可以被視為一個概念框架，可以促進對於“外在不同表現的內在相互聯絡”的理解[10]。
對T2DM發病機制複雜性的認識，也成為從多方面改善疾病治療方法的動力。
從“單靶”到“多靶”：
T2DM降糖策略的升級之路
基於T2DM的發病機制，不同靶向的降糖藥物不斷被研發。早在1921年，胰島素的發現為糖尿病治療帶來了質的飛躍[11]。作為體內唯一的降糖激素，胰島素在肝臟、脂肪和肌肉組織發揮降糖作用。20世紀50~60年代，二甲雙胍、磺脲類等傳統口服降糖藥也相繼問世。二甲雙胍作用於肝臟，透過抑制糖異生，減少肝糖輸出而降糖；作用於外周組織 （肌肉、脂肪） ，提高胰島素敏感性；還能抑制腸壁細胞攝取葡萄糖，促進葡萄糖向腸道排洩，提高胰高糖素樣肽-1 （GLP‑1） 水平來降低血糖[12]；磺脲類藥物則透過刺激胰島β細胞分泌胰島素，增加體內的胰島素水平而降糖[8]。噻唑烷二酮類藥物的降糖作用機制為增加靶細胞對胰島素作用的敏感性[8]。
近年來，鈉葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑 （SGLT2i） 、胰高糖素樣肽-1受體激動劑 （GLP‑1RA） 等新型降糖藥物透過全新的多靶點作用降低血糖。以GLP-1RA為例，它透過啟用GLP‐1 受體以葡萄糖濃度依賴的方式刺激胰島素分泌和抑制胰高糖素分泌，同時增加肌肉和脂肪組織葡萄糖攝取，抑制肝臟葡萄糖的生成而發揮降糖作用，並可抑制胃排空，抑制食慾；還能部分恢復胰島β細胞功能，降低體重，改善血脂譜及降低血壓[8]。
雖然降糖治療手段愈來愈豐富，但必須認識到，傳統的階梯治療是一種“Treat to failure”的治療策略，隨著病情進展，單藥治療往往難以有效維持理想的血糖控制[13]，因此及時、合理地聯合不同作用機制的降糖藥物，對於早期血糖達標並長期維持至關重要。
創新聯合，
新型降糖藥物提供“多靶”治療方案
作為全球首個基礎胰島素與GLP-1RA的聯合制劑——德谷胰島素利拉魯肽注射液保留了德谷胰島素和利拉魯肽各自的藥代動力學和藥效動力學特徵，二者透過多種機制發揮協同作用，增強降糖效果，並減少各自的不良反應的發生風險[14]。其中德谷胰島素可作用於肝臟、脂肪和骨骼肌等組織器官，控制基礎血糖；利拉魯肽以葡萄糖依賴性的方式增加胰島素分泌並減少胰高糖素分泌，還可以延遲胃排空，減輕體重和改善胰島素抵抗，有效控制空腹和餐後血糖[14]。
在 DUAL 系列臨床研究中，德谷胰島素利拉魯肽注射液還聯合多種口服降糖藥 （OAD） 治療，實現“機制互補、多靶調節、增效減副”表現出良好的降糖療效和安全性，主要包括DUAL VIII和DUAL IX等研究[15-16]。
DUAL VIII研究[15]
該研究納入接受多種OAD治療方案仍未達標的T2DM患者 （N=1012） 按 1:1 的比例隨機，在二甲雙胍聯合或不聯合吡格列酮的基礎上，分配至開放標籤的德谷胰島素利拉魯肽注射液或甘精胰島素U100組。德谷胰島素利拉魯肽聯合二甲雙胍±吡格列酮長期治療 （104周） 療效與安全性。主要終點為從隨機化到因血糖控制不佳 [第26周至第104周，連續兩次隨訪時糖化血紅蛋白（HbA1c）≥7.0%] 需要進一步強化治療的時間。
研究表明，在經過104周治療後，德谷胰島素利拉魯肽組有62.6%患者不需進一步強化，維持原方案仍可有效控糖達標；而甘精胰島素U100組該比例僅為33.8% （圖1） 。同時，德谷胰島素利拉魯注射液聯合二甲雙胍±吡格列酮治療能長期有效維持HbA1c控制 （圖2） ，較甘精胰島素U100 HbA1c達標率 （＜7.0%） 顯著更高 （56% vs 29%；OR 3. 01，95% CI 2.29~3.95，P<0.0001） ，空腹血糖改善更顯著 （估計治療差異-0.48mmol/L，95%CI -0.76~-0.19，P=0.001） ，體重增加更少 （估計治療差異-1.7kg，95%CI -2.47~-0.93，P＜0.0001） ，低血糖發生率更低 （估計率比0.44，95%CI 0.33~0.60，P＜0.0001）（圖3） 。
圖1 德谷胰島素利拉魯肽注射液治療後需強化治療患者比例
圖2 德谷胰島素利拉魯注射液聯合二甲雙胍±吡格列酮長期維持HbA1c控制
圖3 德谷胰島素利拉魯肽注射液聯合二甲雙胍±吡格列酮低血糖發生率更低
DUAL IX研究[16]
該研究納入420名使用SGLT2i聯合或不聯合其他OAD控制不佳的T2DM患者，按1:1比例，隨機加用德谷胰島素利拉魯肽注射液或甘精胰島素U100治療。結果表明，治療26周，在聯合SGLT2i的基礎上，德谷胰島素利拉魯注射液較甘精胰島素U100 治療HbA1c降幅更顯著 （估計治療差異0.36%，95%CI -0.50~-0.21，P＜0.0001）（圖4） ，空腹血糖改善更顯著 （估計治療差異-0.33mmol/L，95%CI -0.64~-0.01，P=0.04） ，體重增加更少 （估計治療差異-1.92kg，95%CI -2.64~-1.19，P＜0.0001） ，低血糖發生率更低 （率比0.42，95%CI 0.23~0.75，P=0.0035）（圖5） 。
另外，德谷胰島素利拉魯肽聯合SGLT2i治療較甘精胰島素U100聯合SGLT2i顯著降低收縮壓 （故治療差異-2.87mmHg，95% CI -5.01~-0.74，P=0.0084） ，同時可改善血脂譜。
小結
隨著研究的不斷深入，對T2DM發病機制的認識從“二元”過度到“多元”，降糖治療策略也基於其發病機制的揭示，從“單靶”升級至“多靶”。
研究表明，德谷胰島素利拉魯肽注射液不論與二甲雙胍、吡格列酮、或SGLT2i聯用，均能針對T2DM的發病機制，實現“機制互補、多靶調節、增效減副”，在有效控糖同時帶來低血糖與體重方面的多重獲益，為T2DM患者提供了一種有效、簡單的治療方案。
專家簡介
楊麗斌
烏魯木齊市友誼醫院
副主任醫師
烏魯木齊市友誼醫院內分泌科主任
新疆醫學會糖尿病學會委員
新疆醫學會內分泌學會青年委員
慢性病鑑定專家組成員
參考文獻
[1].Jin C, et al. J Diabetes. 2023 Nov 5.
[2].谷曉陽, 甄橙. 生物學通報, 2015, 50(12):55-58.
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[6].Yalow RS, Berson SA. Diabetes, 1960, 9:254-60.
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[10]. Rachfal AW, et al. Int J Gen Med. 2021 Mar 18;14:923-936.
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[12].《二甲雙胍臨床應用專家共識》更新專家組. 國際內分泌代謝雜誌, 2023, 43(04):345-356.
[13].《鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑聯合二甲雙胍治療2型糖尿病專家共識》專家組.國際內分泌代謝雜誌, 2023, 43(05):437-448.
[14].《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議》編寫組. 中華糖尿病雜誌，2023, 15(03):209-215.
[15].Aroda VR, et al. Lancet Diabetes Endocrinol, 2019, 7(8):596-605.
[16].Philis-Tsimikas, et al. Diabetes Obes Metab, 2019. 21(6):1399-1408.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
