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共賀納入醫保！新型GKA藥物肝臟安全如何？
從“餐後血糖”到“重塑血糖穩態”，全球首個葡萄糖激酶啟用劑 （GKA） ——多格列艾汀致力於改善成人2型糖尿病 （T2DM） 患者的血糖控制，為糖尿病治療帶來新的希望。作為領域內近十年來全新一類的糖尿病藥物，多格列艾汀的上市正式開啟中國“血糖穩態”管理新元年。
隨著國家醫保局、人力資源社會保障部公佈《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2023年）》，多格列艾汀被正式納入國家醫保目錄。這將進一步減輕患者經濟負擔，廣泛惠及臨床治療獲益，為中國億萬糖尿病患者和內分泌醫生提供更優質的降糖選擇。
多格列艾汀納入國家醫保目錄後，除了藥物可及性得到了提高，其管理血糖穩態的能力與安全性也得到了廣泛關注。2024年1月28日，在慶祝多格列艾汀片順利納入國家醫保目錄的全國上市慶典會議上，多位專家就此進行了深度剖析和探討（圖1）。
圖1 全國多地大咖討論多格列艾汀有效性與安全性
全新機制，
GKA藥物帶來“血糖穩態”管理新選擇
自多格列艾汀問世，其調節血糖穩態的能力便備受矚目。那麼，“穩態”究竟如何理解？
“穩態”這一生理學重要概念，最早於1926年被美國生理學家坎農提出，揭示了生命活動的正常進行有賴於內環境相對穩定的內在規律。對此，郴州市第一人民醫院宋衛紅教授指出：“穩態不是靜態的，相反，它是一個動態的自我調節系統，涉及到各個系統、器官的協調工作，能夠讓我們在面對不斷變化的環境需求時保持生存能力。”
為了保證機體正常運轉，健康人的體溫、pH、血壓、血糖等等多項指標均透過自主調節，保持在一個正常範圍內 [1] 。對於人體血糖而言，維持穩態時，數值穩定在3.9~6.1mmol/L [2] 。
那麼，血糖穩態是如何維持在這個範圍中的？
四川省人民醫院張敏教授介紹：“血糖穩態系統由多個參與葡萄糖調控的器官組成，包括大腦、胰腺、肝臟、腸道、肌肉與脂肪等。其中，肝臟、胰腺、腸道是三大血糖調控核心器官，這些器官在感知到血糖水平的變化後，能夠透過變化的血糖水平自主對血糖進行調控，從而維持血糖穩態。”
而葡萄糖激酶（GK）就主要分佈在胰島、肝臟、腸道等調糖器官或組織中，主要起著葡萄糖感測器的功能，透過調節控糖激素和糖原合成，降低升高的血糖維持葡萄糖穩態。GK感知機體血糖濃度的變化，並根據血糖濃度變化，啟動相應的級聯反應，調控控糖激素釋放及肝糖原合成與分解，實現血糖穩態之目的。在血糖濃度高於5.5mM時，處於β細胞的GK開始發揮作用，促進胰島素的釋放；在血糖濃度高於10mM時，肝臟GK從細胞核釋放，將葡萄糖大量轉化為糖原；當血糖濃度降到4mM以下時，GK活性下降，抑制胰高血糖釋放的作用減弱，α細胞釋放的胰高血糖素進一步作用於肝臟，促進肝糖原分解[3]。
圖2 GK作用於各個調糖靶器官
不過，GK功能一旦受損，導致β細胞對葡萄糖敏感度降低，可能會造成葡萄糖穩態失衡，從而導致機體血糖升高，可能患上T2DM[4]。與傳統抗糖尿病藥物的降糖機制不同，GKA多格列艾汀能夠啟用GK功能，從而改善T2DM患者胰島素早相分泌，恢復患者血糖穩態調控成為目前T2DM治療的全新選擇。
機制新穎，靈敏有度，
創新GKA乘風破浪
多格列艾汀能夠啟用胰島、肝臟、腸道等調糖器官或組織中的GK，從而發揮作用，但作用在肝臟上的降糖藥很少，在肝臟中，多格列艾汀的安全性是否能夠得到保證？
對此，開灤總醫院李秋雲教授指出：“多格列艾汀可增加GK基因表達，恢復肝臟對胰島素的敏感性，改善肝糖原代謝。”
多格列艾汀在肝臟透過調控GK與GKRP的結合與解離發揮作用：GKA對GK與GKRP的結合的調控存在葡萄糖依賴性。當葡萄糖濃度低時，GKA對GK-GKRP結合無明顯影響，當葡萄糖濃度高時，GKA可明顯抑制GK-GKRP的結合，增加GK活性[5]。
另外，遼寧省人民醫院溫濱紅教授也強調：“基礎研究顯示多格列艾汀提高肝臟GK表達至正常值80%；三期研究顯示多格列艾汀肝臟安全性良好。”
全球首個在新診斷T2DM患者中評價多格列艾汀療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照研究 （SEED研究） 顯示，高脂血症不良事件發生率在安慰劑組和多格列艾汀組之間相似，甘油三酯水平在第24周有輕微升高，在52周的治療中沒有進一步的變化[6]。
另一項全球首個在二甲雙胍單藥治療血糖控制不佳T2DM患者中評價多格列艾汀與二甲雙胍聯用療效和安全性的隨機、雙盲、安慰劑對照研究 （DAWN研究） 顯示，高脂血症和高甘油三酯血癥不良事件發生率在安慰劑組和多格列艾汀組之間相似；僅有極少量使用多格列艾汀治療患者出現甘油三脂升高，事件均為輕度，治療達到28周甘油三酯水平均恢復正常或降至基線水平 （圖3） [7]。
圖3 SEED與DAWN研究
由此，清華大學附屬北京清華長庚醫院肖建中教授表示：“這些Ⅲ期臨床研究為多格列艾汀在肝臟中的安全性提供了循證依據，為糖尿病醫生提供了一個兼顧血糖穩態管理和肝臟安全性的治療選擇。”
共謀醫保新篇章，
群英薈萃展望GKA未來應用
多格列艾汀為糖尿病患者帶來了福音。納入醫保後，這款新一代降糖藥物將為我國眾多糖尿病患者提供全新的治療選擇。隨著多格列艾汀在臨床的廣泛應用，我國糖尿病治療將逐漸擺脫傳統的控糖模式，邁向更為科學和全面的血糖穩態管理。在本次會議上，專家學者們對多格列艾汀的血糖穩態管理能力與肝臟安全性表達了殷切期待：
宋衛紅教授：多格列艾汀為血糖穩態管理帶來了新的希望，期待其在臨床實踐中發揮卓越效果，為更多患者帶來福音。
張敏教授：隨著多格列艾汀在臨床的廣泛應用，我們將能夠為糖尿病患者提供更為精準、個性化的治療方案，助力他們在控制血糖的同時，享受更為健康的生活。
廣州市第一人民醫院陳定宇教授：多項臨床研究表明，多格列艾汀具有一定的肝臟安全性，為廣大患者帶來福音。納入醫保後，期待其能夠進一步減輕患者經濟負擔，為億萬糖尿病患者提供更為便捷、高效的治療選擇。
上海市同濟醫院韓峻峰教授：多格列艾汀在納入醫保將進一步減輕患者經濟負擔，降低疾病的社會影響，為我國億萬糖尿病患者和內分泌醫生提供更為安全、有效的治療選擇。
南京軍區南京總醫院邵加慶教授：多格列艾汀呈葡萄糖濃度依賴性機制調節血糖穩態。期待這一創新藥物能夠充分發揮其潛力，為廣大患者帶來福音。
李秋雲教授：隨著多格列艾汀進入醫保，臨床T2DM治療有了更多的可能性。期待這款創新藥物能夠引領糖尿病治療領域的變革，為患者帶來更佳的治療效果和生活質量，為我國糖尿病治療領域注入新的活力。
溫濱紅教授：面對1.4億糖尿病患者，多格列艾汀作為一種新的治療手段，其肝臟安全性備受關注。進入醫保後，多格列艾汀在能夠在臨床更廣泛地應用，期待其能夠為實現“健康中國2030”中T2DM患者血糖達標計劃做出積極貢獻。
肖建中教授：非常欣喜有新工具、新武器管理血糖穩態，也期待將來會有更多真實世界研究反饋臨床，造福更多患者！
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PP-HUA_DOR-CN-0241
參考文獻
[1]Billman GE. Homeostasis: The Underappreciated and Far Too Often Ignored Central Organizing Principle of Physiology. Front Physiol. 2020 Mar 10;11:200.
[2]中國2型糖尿病防治指南（2020年版）[J].中國實用內科雜誌,2021,41(08):668-695.
[3]Matschinsky FM, et al. Frontiers in Physiology. 2019;10:148-163.
[4]Wilson JE,et al. Send to J Exp Biol 2003,206(Pt 12):2049-57.
[5]Ralph EC, et al. Biochemistry. 2008 Apr 29;47(17):5028-36.
[6]Dalong Zhu, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):965-9732.
[7]Wenying Yang, et al. Nat Med. 2022 May;28(5):974-981.
【藥品名稱】
通用名稱：多格列艾汀片
商品名稱：華堂寧
英文名稱：Dorzagliatin Tablets
【成份】本品主要成份為多格列艾汀
【適應症】本品適用於改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。單藥：本品單藥可配合飲食控制和運動，改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。與鹽酸二甲雙胍聯合使用：在單獨使用鹽酸二甲雙胍血糖控制不佳時，本品可與鹽酸二甲雙胍聯合使用，配合飲食和運動改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。使用限制：本品不適用於治療1型糖尿病、糖尿病酮症酸中毒或高血糖高滲狀態
【用法用量】本品推薦劑量為75mg，每日兩次，早餐前和晚餐前1小時內任何時間服用。詳見說明書。
【不良反應】與本品有關的發生率≥0.5%的不良反應主要有：升高（0.9%），肝酶升高（0.7%），轉氨酶升高（0.7%），γ-谷氨醯轉移酶升高（0.5%），高甘油三酯血癥（1.1%），血脂異常（0.5%）。詳見說明書。
【禁忌】對本品中任何成份有過敏者停用。
【注意事項】
1.本品臨床試驗中未見藥物引發肝損傷事件發生。部分患者使用本品後可能會出現丙氨酸氨基轉移酶和/或天門冬氨酸氨基轉移酶的輕度上升，但多數為一過性。詳見說明書
2.部分患者可能會出現甘油三酯輕度上升，但不隨治療時間的延長而進一步升高。詳見說明書。
3.本品在臨床試驗中發生與治療相關的高血壓不良反應發生率低（安慰劑0.3%， 本品0.1%）。詳見說明書。
4.部分患者使用本品後可能會出現尿酸輕度升高，但不隨治療時間的延長而進一步升高。詳見說明書。
5.已完成的研究未見使用本品增加對心血管有臨床意義的影響的風險。詳見說明書。
6.本品臨床試驗中未報告酮症酸中毒的不良反應。詳見說明書。
【藥物分類】處方藥
【藥品上市許可持有人】華領醫藥技術（上海）有限公司
【生產企業】
企業名稱：上海迪賽諾醫藥集團股份有限公司生產地址：中國（上海）自由貿易試驗區張衡路1479號【說明書版本】
核准日期：2022年9月30日
修改日期：2023年5月6日
關於本產品完整的處方資訊請參閱產品說明書。MA-M_DOR-CN-0561-1
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
