編者按：這是“醫學界”推出的關注醫學前沿的文章，本文講述了先天性耳聾的基因治療及相關進展。點選文末“醫學前沿”專欄合集，瞭解更多往期內容。
撰文丨燕小六
當地時間2月3日，第47屆耳鼻喉頭頸外科科學研究學會（ARO）年會在美國召開。本次會議最大的關注點是開幕式後的“主席論壇（Presidential Symposium）”，聚焦遺傳性耳聾基因治療最新進展。
據不完全統計，目前全球至少有5個相關研究專案進入臨床試驗階段。相關專案負責人受邀出席並做主席論壇。
第47屆耳鼻喉頭頸外科科學研究學會（ARO）年會現場。/受訪者提供
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授是發言嘉賓之一。1月25日，《柳葉刀》發表了他和聯合團隊的研究成果，該研究納入6名兒童，治療後4-6周有5人實現聽力恢復；6位患者隨訪時間均達到26周，5位患者的語言識別能力顯著改善。“我們在ARO會議上分享了最新、共11名病例的研究結果。”舒易來教授告訴“醫學界”。
另外4組團隊也先後登臺。據此前訊息，東南大學團隊成功讓2名全聾患兒聽力得到明顯恢復。禮來子公司Akouos已完成兩例給藥，其中一名患者在美國費城兒童醫院接受單耳治療近2個月後，聽力明顯改善。還有1位不到2歲的孩子接受Regeneron製藥公司相關治療後，出現聽覺反應改善。Sensorion製藥公司也在今年1月初正式開啟Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
主席論壇結束後，現場多位聽眾和講者進行了熱烈提問和討論。聽力損失是當今醫學介面臨的一大挑戰。過去，除了人工耳蝸植入和助聽器，臨床缺乏有效的藥物治療。
基因治療是全新的希望。它利用遞送載體，將具有正常功能或有治療作用的基因，匯入內耳的靶細胞內，以補償、糾正基因缺陷或異常，從根本上恢復或改善聽力。學術界都在密切關注：這一技術能否填補耳聾治療藥物的嚴重空白？
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授在ARO會議上做主題發言。/受訪者提供
耳聾基因治療，為什麼首選OTOF？
“5個團隊的成果各具代表性。大家選的靶點均是OTOF（表達耳畸蛋白）耳聾基因。這將是第一個實現臨床轉化的耳聾基因治療靶點。”舒易來告訴“醫學界”。
OTOF是已知的上百種致聾基因之一。若它發生突變，就無法表達一種參與聽覺訊號傳遞的蛋白質Otoferlin（耳畸蛋白），導致聽神經向大腦傳遞訊號的通路中斷，人無法“聽到”聲音，也無法形成言語。
OTOF基因突變會導致常染色體隱性遺傳性耳聾9型（DFNB9），“這個靶點引起的耳聾大部分表現為極重度聾或全聾，嚴重危害患者聽力和言語發育。”舒易來說。
現年6歲的朵朵是舒易來團隊臨床試驗的首例參與者。她患有先天性耳聾，世界對她而言就是一片寂靜。為了讓朵朵聽見聲音、學會說話，兩歲時，家人給她做了右耳單側人工耳蝸植入。術後，若身處嘈雜環境，朵朵會主動斷開電池。因為太吵了，她聽不清。
舒易來指出，學術界普遍關注OTOF有兩個原因。首先是這一突變的發病率不低，在先天性遺傳性耳聾中約佔2%-8%。在我國嬰幼兒聽神經病人群中，OTOF基因突變致聾的發病率高達41%。
另一方面，其發病機制清晰，容易找到針對性方案。“這是‘近在咫尺的轉化’。”領導費城兒童醫院臨床研究的耳鼻喉科醫生約翰·格米勒（John A.Germiller）說。
關於治療方案，5個團隊都想到了“基因補償”，簡單理解就是“缺什麼、補什麼”，以恢復聽覺神經通路。但具體操作方案存在差異，“比如給藥方式、應用載體等。”舒易來告訴“醫學界”，內耳給藥是耳聾基因治療研究中存在的共性難題。
一方面，OTOF基因很大，尋常載體無法負載那麼大容量的基因片段。另一方面，耳蝸是一個縱深的螺旋型腔道，毛細胞等被包裹在充滿液體的骨結構中，而兒童的耳道格外細小，給藥多一分、少一釐，都可能影響效果，或損傷周邊組織、神經。
美國波士頓兒童醫院神經生物學家和基因治療研究員傑弗裡·霍爾特（Jeffrey Holt）結合現有資料分析表示，治療設計可分為兩步，包括拆分基因，採用腺相關病毒（adeno-associated virus，AAV）雙載體遞送，“大家的總體策略非常相似”。
AAV是目前基因治療領域最常用的載體之一，針對雙AAV載體策略，舒易來打過一個比方：“一輛車搬不動它（OTOF），需要兩輛車一起搬。注入人體後，兩輛車需要合併起來，形成一個整體發揮作用。”
兩車合併的方式可以是重疊（overlapping）或反式剪接重組（trans-splicing），也可以兼而有之（hybrid）。為進一步提高安全性，一些團隊採用具有選擇性的毛細胞特異啟動子。這是一把開啟毛細胞的專屬鑰匙，能幫助基因序列精準地在毛細胞中表達。
舒易來告訴“醫學界”，光研發載體、給藥方式，他和團隊就探索了十多年。“耳朵周圍都是骨頭，不管選哪個基因靶點，給藥路徑和遞送載體都是繞不開的重要環節，遞送難的問題必須解決。”
在2月3日的ARO年會上，舒易來最感興趣的細節之一是各團隊如何完成給藥，包括載體設計、滴度劑量、注射方式等。他還關注同行研究的安全性、有效性等，以及下一步觀察計劃。“透過分享，將有助於進一步推進疾病治療。我們的目標一致，最終就是要讓更多患者獲益。”
復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院舒易來教授在第47屆耳鼻喉頭頸外科科學研究學會（ARO）年會做主題發言。/受訪者提供
治療後，能聽到什麼？
在5個團隊中，舒易來團隊是最早啟動人體臨床試驗的。從2022年12月首例患者接受治療至今，已完成11名OTOF突變致DFNB9聾兒給藥，年齡覆蓋1-10歲，是所有專案中治療患者最多、隨訪時間最長、成系統的臨床試驗。
“第一批入組的都是全聾患兒。這有兩個考量。首先是首個研究的設計需要很嚴格、嚴謹。同時，全聾患者治療後較易觀察治療效果，患兒家屬的接受度也會高一些。”舒易來說。
治療僅需耳內單次注射。一滴水珠大小的液體，承載著OTOF基因序列，緩緩地注入耳蝸內。
2023年12月25日，復旦大學附屬眼耳鼻喉科醫院召開“耳聾基因治療重大突破發佈會”，向公眾展示6名患兒的治療效果。他們從對呼喚聲音“毫無反應”，發展到可以“聽到聲音”，再到“正常對話”，甚至可以背誦英文單詞。有兩個大齡兒童能在嘈雜的房間中，識別語音、打電話。同時，其安全性和耐受性表現良好。
患兒媽媽趙女士曾告訴媒體，自己永遠記得孩子治療後回到家，有一天被屋外鞭炮聲嚇哭，“我們激動得哭了。”
美國費城兒童醫院公佈的“1號病人”是11歲男孩Aissam。孩子父親告訴媒體，接受基因治療的幾周後，Aissam能聽到交通噪音。兩個月後，接受治療的單側耳朵聽力進一步提高。被問及最喜歡的聲音時，Aissam用手勢回答：“人（People）”。
Aissam正在用手語和媒體互動。圖源/網路
《紐約時報》援引專家分析稱，相較於人工耳蝸，接受基因治療的患兒能感知到更自然的聲音水平、質量。這有助於形成更好的聽力。
前文所述的朵朵或是如此。用藥幾周後，媽媽發現，和鄰居玩耍時，朵朵會主動斷開右耳人工耳蝸的電源。這可能意味著她光靠接受過基因治療的左耳，就能實現交流。迄今，其聽力恢復依然保持良好。
美國哥倫比亞大學勞倫斯·盧斯蒂格（Lawrence Lustig）很早就開展了遺傳性耳聾基因治療小鼠的實驗，他參與了Regeneron製藥的相關藥物研發。“估計要等這些孩子長大，我們才能真正瞭解其語音理解能力提高了多少。”勞倫斯告訴《科學》。
毛細胞可以存活多年，理論上基因治療的效果應長期存在。但具體療效能維持多久，還需要繼續觀察。同時人工耳蝸也會干擾基因治療，由於該裝置利用電極，刺激內耳聽覺神經，可能改變耳蝸結構，影響臨床對基因治療結果的解釋。
年齡大小也會影響遠期治療效果，直接影響聽說能力。舒易來和團隊在研究中發現，1-10歲患兒的聽力恢復效果差不多，區別就在於言語形成。“年齡越小，學說話的效果越好。6歲後再進行干預，或許只能聽得到，但不會講話。”但他強調，即便如此，恢復聽力仍然是有益的。孩子能辨別聲音、躲避危險、回應他人。
“我們和歐美不一樣。他們人工耳蝸使用率高，很多孩子一次性會做雙側植入。我國前期多數患兒做的是單側，那另外一側就能做基因治療。值得注意的是，目前還只能針對耳畸蛋白缺陷引起的耳聾。”舒易來表示，其研究的入組情況很好，患者數量多、需求大。
別的耳聾基因缺陷怎麼辦？
舒易來感慨“我們是站在巨人的肩膀上”。“非常感謝前人的貢獻，生物技術的發展越來越成熟，學界對疾病發病機制的基礎研究也不斷深入。”
他告訴“醫學界”，團隊正在進一步完善和最佳化治療系統，包括遞送體系、推廣方案等，接下來會做積極推廣。
禮來子公司Akouos希望將研究擴大至美國6箇中心。其合作方之一的費城兒童醫院已經招募到兩名新的候選人，都是3歲幼童，做了單側人工耳蝸。
“先天性耳聾治療的大門已經開啟，我們還將探索其他耳聾基因的基因治療方法。”舒易來說，“未來希望能造福更多患者。”
臨床已經發現一些其他潛在的靶點。“最大的希望莫過於發病率排名第一的GJB2基因。”《科學》指出。這是全球遺傳性耳聾最常見的致聾基因，根據《遺傳性耳聾基因篩查規範》，我國目前耳聾基因篩查產品眾多，基本覆蓋GJB2位點。
但現階段基因治療GJB2突變仍存在挑戰，包括載體無法將基因有效地送入特定細胞內，以及治療時機有限等。
勞倫斯教授認為，“任何聽力的改善都是一次徹底的勝利，這是第一步，也是非常重要的一步。現在我們已經有了成功的案例，這將吸引更多資金入場，扶持其他專案。”
美國哈佛大學醫學院耳鼻咽喉頭頸外科學者陳正一是舒易來團隊研究的合作者之一，他在耳聾治療領域工作30年，“我知道要達到這一點有多困難。我也知道，我們正處於一個節點，美好未來就在眼前。”
資料來源：
1.Gene Therapy Allows an 11-Year-Old Boy to Hear for the First Time. nytimes
2.Gene therapies that let deaf children hear bring hope—and many questions. Science
3.AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. The Lancet. DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X
4.中國部分地區新生兒耳聾基因篩查現況調查. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜誌. 2020,Nov 5; 34(11): 972-976, 977. doi:10.13201/j.issn.2096-7993.2020.11.003
5.遺傳性耳聾基因篩查規範. 中華醫學雜誌. 2021,101(2):97-102. DOI:10.3760/cma.j.cn112137-20201029-02957
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來源：醫學界
責編：田棟樑
編輯：趙 靜
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