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國內外食管癌相關短程新輔助放化療聯合免疫治療的研究
撰文張榕莘
近期，Journal for ImmunoTherapy of Cancer雜誌釋出了SCALE-1研究的最新成果，該研究由江蘇省醫院蔣明教授和朱向幟教授牽頭開展，旨在探究特瑞普利單抗聯合短程放化療新輔助治療食管鱗狀細胞癌（ESCC）的療效和安全性。此前，SCALE-1研究曾先後亮相於2021中國臨床腫瘤學會（CSCO）和2022美國臨床腫瘤學會（ASCO），其令人鼓舞的療效結果引人矚目，此次臨床資料的更新進一步支援了特瑞普利單抗聯合短程放化療在ESCC患者中的應用。
圖1：研究首頁截圖
特瑞普利單抗聯合短程放化療，
療效、安全性實現雙贏
研究納入了23例臨床分期為T1-4aN+M0或T3-4aN0M0的、可切除的胸段ESCC患者。在第1天和第22天，患者接受特瑞普利單抗（240mg，靜脈注射）聯合化療[紫杉醇（135 mg/m2）+卡鉑（AUC=5）]新輔助治療，在第3天至第18天序貫短程新輔助放療（30 Gy，分12次，每週5天），並在新輔助治療後進行食管切除術。
主要終點為安全性，次要終點包括病理完全緩解（pCR）率、影像學緩解率、術後併發症、無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。
▌術前：ORR達100%！
安全性方面，在新輔助治療期間，所有患者都經歷了任何級別的治療相關不良事件（TRAEs），其中，常見的3/4級TRAEs包括中性粒細胞減少症（57%）、白細胞減少症（39%）和皮疹（30%）（表1）。然而值得注意的是，沒有患者發生≥3級的放射性食管炎或放射性肺炎。這表明特瑞普利單抗聯合短程放化療的耐受性良好，安全性可控。
表1：安全性結果
此外，研究對患者的疾病緩解程度進行影像學評估，結果顯示，分別有13例（57%）和10例（43%）患者達到完全緩解（CR）和部分緩解（PR），患者均未發生疾病進展，客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）均達到100%，該結果表明，特瑞普利單抗聯合短程放化療在ESCC患者中具有良好的抗腫瘤活性。
▌術後：減少併發症有新招，患者病理結果和生存結局均良好
共有20例（87%）患者進行了手術，其中，有8例（40%）患者出現術後併發症，值得注意的是，新輔助治療結束後≥8周進行手術切除的患者均未發生術後併發症（表2）。基於此發現，研究對此進一步探索，延長患者新輔助治療與手術之間的時間間隔（中位時間間隔：49.5天，範圍：30天-70天），結果發現，延長時間間隔的患者均未發生圍手術期併發症，並且，與8周內進行手術的患者相比，其體重有升高趨勢（P=0.198）。這意味著，延長新輔助治療和手術的時間間隔，有助於患者從新輔助治療相關的急性毒性反應中恢復，從而降低ESCC患者術後併發症的發生風險，改善患者預後。
表2：術後併發症結果
在病理結果方面，20例患者術後均實現病理T或N降期，pCR率為55%，16例（80%）患者達到主要病理學緩解（MPR）。此外，中位隨訪時間為24.5個月時，78.3%（18/23）的患者存活，其中，65.2%（15/23）的患者沒有出現復發，中位 PFS 和 OS 均尚未達到，2年PFS率和OS率分別為63.8%和78.0% （圖2）。上述結果均表明，在進行食管切除術後，ESCC患者獲得了良好的生存結局，且其病理學結果也得到了改善。
圖2：PFS和OS結果
SCALE-1研究突破了哪些瓶頸？
對於可切除的區域性晚期ESCC患者，新輔助放化療（nCRT）聯合食管切除術是其標準治療方案，然而，患者預後不佳，疾病複發率高達40%-50%[1-3]，此外，在中國，由於nCRT相關的術後併發症發生率和致死風險較高，僅有20.1%的可切除ESCC患者接受nCRT治療[4]。因此，臨床亟需更有效、毒性更小的新輔助治療方案，以應對區域性晚期ESCC的治療困境。
此次，SCALE-1研究為區域性晚期ESCC新輔助治療領域帶來了突破性進展，具體表現為以下幾點。
首先，與傳統的nCRT相比，特瑞普利單抗聯合短程放化療的pCR率（55%）更令人振奮，此前，在CROSS研究中，ESCC佇列的pCR率為49%[5]，且在NEOCRTEC5010研究中，患者的pCR率為43.2%[6]。
更重要的是，特瑞普利單抗聯合短程放化療治療後，ESCC患者並沒有出現術後死亡或手術併發症風險升高的情況，在將術前治療時間從以往的5周減少到3周、節省治療經濟成本的同時，還保證了良好的療效和安全性。
與傳統的nCRT相比，本研究中放療的生物有效劑量更低，分次劑量更高，療程更短，靶體積更小，且紫杉醇的劑量也減少到135mg/m2（既往研究的紫杉醇劑量為175mg/m2），而安全性與既往研究保持一致，未報告≥3級的食管炎和與治療相關的死亡。
小結
總體而言，對於可切除的區域性晚期ESCC患者，特瑞普利單抗聯合短程放化療是一種極具前景的新輔助治療方案，與傳統的nCRT相比，能夠進一步提高pCR率，帶來持久且有效的臨床獲益，且安全性可控，減少急性毒性反應。
參考文獻：
[1]Mao YS, Gao SG, Wang Q, et al. Epidemiological characteristic and current status of surgical treatment for Esophageal cancer by analysis of national Registry database. Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 2020;42:228–33.
[2]Yang H, Liu H, Chen Y, et al. Long-term efficacy of Neoadjuvant Chemoradiotherapy plus surgery for the treatment of locally advanced Esophageal squamous cell carcinoma: the Neocrtec5010 randomized clinical trial. JAMA Surg 2021;156:721–9.
[3]Shapiro J, van Lanschot JJB, Hulshof M, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy plus surgery versus surgery alone for Oesophageal or junctional cancer (CROSS): long-term results of a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2015;16:1090–8.
[4]Klevebro F, Johnsen G, Johnson E, et al. Morbidity and mortality after surgery for cancer of the Oesophagus and Gastro-Oesophageal junction: A randomized clinical trial of Neoadjuvant chemotherapy vs. Neoadjuvant Chemoradiation. Eur J Surg Oncol 2015;41:920–6.
[5]van Hagen P, Hulshof MCCM, van Lanschot JJB, et al. Preoperative Chemoradiotherapy for Esophageal or junctional cancer. N Engl J Med 2012;366:2074–84.
[6]Yang H, Liu H, Chen Y, et al. Neoadjuvant Chemoradiotherapy followed by surgery versus surgery alone for locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus (Neocrtec5010): A phase III multicenter, randomized. J Clin Oncol 2018;36:2796–803.
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責任編輯：Sheep
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