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免疫聯合化療——晚期膽道一線治療的新標準。
2023年11月，基於TOPAZ-1研究[1]，國家藥品監督管理局（NMPA）批准度伐利尤單抗新適應證，即聯合吉西他濱和順鉑適用於區域性晚期或轉移性膽道癌（BTC）成人患者的一線治療。這意味著中國BTC患者終於迎來了可以使用的免疫聯合化療的一線治療方案，為BTC臨床治療實踐提供了新的選項。Liver International雜誌釋出了一項真實世界研究，該研究探索了在真實世界中度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑的有效性和安全性，研究結果對TOPAZ-1研究在無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）和安全性等方面的資料進行了驗證[2]。
BTC治療亟需新方案，研究證實度伐利尤單抗聯合化療在真實世界中的療效
BTC是一組異質性疾病，預後較差，手術和化療是目前僅有的治療手段，但只有1/5患者在確診為BTC後有機會接受手術干預。對於診斷為區域性晚期和轉移性BTC患者而言，一直以來的治療手段為全身鉑類化療。近期，BTC的分子圖譜出現了新的亮點，一些靶向性基因組的改變被發現具有重要的治療意義，免疫治療相關研究也陸續開展。基於TOPAZ-1研究，美國食品藥物管理局（FDA）、歐洲藥品管理局（EMA）、中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准度伐利尤單抗聯合順鉑+吉西他濱作為先前未經治療的不可切除或轉移性BTC患者的一線治療。
一項真實世界研究前瞻性地收集來自義大利17箇中心患者的資料，包括不可切除、晚期或轉移性膽道腺癌患者，包括肝內或肝外膽管癌以及膽囊癌，試驗組患者給予度伐利尤單抗（1500 mg，每週期的第一天給藥）與吉西他濱（1000 mg/m2）+順鉑治療（25 mg/m2，每週期的第1天和第8天給藥 ），每週期為21天。在患者完成8個週期治療後，給予度伐利尤單抗單藥（1500 mg）每4周給藥一次，直到臨床或影像學表現為進展或出現不可接受的毒性。研究的主要及次要終點分別是評估在非臨床試驗環境下，接受度伐利尤單抗聯合順鉑和吉西他濱治療的患者佇列中的PFS，以及總生存期（OS）、總ORR和安全性。
研究結果顯示，共納入了2022年2月到2022年11月期間，義大利17個醫療機構的145例患者。截至2023年4月28日，該研究隨訪時間的中位數為8.5個月。有76例患者（52.4%）停止治療，36例患者（24.8%）死亡。中位PFS為8.9個月，中位OS為12.9個月。
圖1. OS和PFS的Kaplan-Meier曲線
ORR為34.5%，達到完全緩解（CR）的患者佔比4.8%，部分緩解（PR）率為29.6%，疾病控制率（DCR）為87.6%。
圖2. 研究佇列中的治療反應
在安全性方面，有137例患者（94.5%）出現不良事件（AE），其中有51例患者（35.2%）出現3級或4級AE。最常見的AE是疲勞（59.2%）、中性粒細胞減少症（46.2%）、貧血（43.2%）和血小板減少症（34.3%）。
真實世界研究與TOPAZ-1研究相輔相成，
免疫聯合化療未來可期
在腫瘤免疫治療的時代浪潮中，免疫聯合治療為腫瘤患者帶來了新的希望。Ⅲ期KEYNOTE-966臨床試驗證實了免疫治療聯合化療用於BTC治療的益處 [3] 。TOPAZ-1研究在既往標準化療基礎上聯合度伐利尤單抗，進一步改善患者的生存獲益，全球資料結果顯示，與單獨化療相比，度伐利尤單抗聯合標準化療組將患者的死亡風險降低了24%（HR=0.76；95% CI，0.64-0.91)，中位OS為12.9個月，優於單獨化療組11.3個月 [1] 。
2023 ESMO大會報道了TOPAZ-1研究中國患者亞組資料[4]，進一步支援了度伐利尤單抗聯合化療作為中國BTC患者的一線標準治療。總體來說，對比全球佇列，中國大陸佇列入組的患者基線水平更差、治療難度更大。在中國大陸資料成熟度和全球資料相似時，OS的HR達到0.79（P =0.009），該結果進一步證實了TOPAZ-1研究的積極結果，全球不同國家的人群獲益趨勢均一致。
TOPAZ-1研究奠定了免疫聯合化療在晚期BTC中的一線治療地位，Liver International雜誌釋出的真實世界研究基本證實了TOPAZ-1研究的結果。其中，度伐利尤單抗聯合標準化療的中位PFS為8.9個月，這與TOPAZ-1試驗的中位PFS為7.2個月一致；該研究的中位OS為12.9個月，也與先前報告的12.9個月一致；真實世界中的ORR和DCR分別為34.5%和87.6%，TOPAZ-1研究中的ORR和DCR分別為26.7%和85.3%。
該研究仍存在一些侷限性，如腫瘤評估模式和時間點不是預先定義的方案，而是由每個醫生自行決定，這種差異性可能會對PFS的評估產生影響。此外，該研究的中位隨訪時間較短，未來需更長的隨訪時間來對結果進行驗證。
總的來說，該研究是第一個將度伐利尤單抗聯合吉西他濱和順鉑用於BTC一線治療的真實世界研究，研究結果對TOPAZ-1研究在PFS、ORR和安全性方面取得的結果進行了驗證。相信隨著探索的不斷深入，對各類膽道腫瘤生物學特性認識的進一步加深，新的突破指日可待，將惠及更多的BTC患者。
參考文獻：
[1] Oh DY, Ruth He A, Qin S, et al. Durvalumab plus Gemcitabine and Cisplatin in Advanced Biliary Tract Cancer. NEJM Evid. 2022;1(8):EVIDoa2200015.
[2] Rimini M, Fornaro L, Lonardi S, et al. Durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in advanced biliary tract cancer: An early exploratory analysis of real-world data. Liver Int. 2023;43(8):1803-1812.
[3] Kelley RK, Ueno M, Yoo C, et al. Pembrolizumab in combination with gemcitabine and cisplatin compared with gemcitabine and cisplatin alone for patients with advanced biliary tract cancer (KEYNOTE-966): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2023;401(10391):1853-1865.
[4] Qin S, et al. 98P -Efficacy and safety of durvalumab plus gemcitabine and cisplatin in Chinese participants with advanced biliary tract cancer: Extension cohort of the phase III, randomised, double-blind, placebo-controlled, global TOPAZ-1 study. ESMO 2023.
審批編號：CN-145590 到期日期：2025-03-31
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