。*僅供醫學專業人士閱讀參考
在非小細胞肺癌（NSCLC）中，驅動基因的融合突變與的高度惡性密切相關，且不同融合突變在治療反應上展現出明顯的差異性，這種差異可能源於它們各自獨特的共突變譜 [1] 。隨著分子靶向治療和個性化醫療的快速發展，深入解析這些基因突變的遺傳背景對於最佳化NSCLC的治療方案變得至關重要。在2024年歐洲內科腫瘤學會（ESMO）大會上，一項題為“Optimising targeted therapy in NSCLC: A comprehensive analysis of oncogenic fusion mutations and co-mutation Landscapes”（摘要號：1277P）的研究 [2] ，透過對大規模NSCLC患者樣本的深入基因分析，揭示了不同基因融合突變及共突變的生物學特徵，為制定更有效的治療方案提供了有力依據。
研究背景
NSCLC中常見的驅動基因融合突變，如ALK、RET和ROS1等，與腫瘤細胞的生長和增殖緊密相關。儘管靶向治療已對這些融合突變取得了一定療效，但不同融合型別的患者在治療反應上仍存在差異，這種差異可能由腫瘤突變負荷（TMB）和共突變譜的不同所決定。TMB反映了腫瘤中非同義突變的數量，而共突變則是指與主要驅動突變同時存在的其他基因突變，它們可能影響腫瘤對治療的敏感性。因此，深入瞭解不同融合突變的遺傳背景，對於設計更為精確的治療策略至關重要。
研究方法
本研究分析了1565例透過二代測序（NGS）檢測確診為NSCLC融合突變的患者樣本，這些樣本來自733基因組織/液體活檢面板檢測。樣本包括1125個腫瘤組織樣本及其對應的血液樣本，外加440個獨立的血液樣本。TMB被定義為編碼區域中體細胞非同義突變的總數。本研究對不同融合突變的TMB及其共突變譜進行比較分析，以揭示不同融合突變型別的遺傳差異。
研究結果
在1565名NSCLC患者中，患者的中位年齡為42歲，性別分佈均勻；腺癌佔比最高（92%），鱗狀細胞癌和腺鱗癌分別佔7%和1%。主要的融合突變包括ALK（39.6%）、RET（12.8%）、ROS1（9.2%）、FGFR1-3（3.9%）、NTRK1-3（1.79%）、NRG1（1.3%），EGFR和BRAF的融合突變分別為2.56%和1.79%。
不同融合突變的TMB差異顯著，FGFR1-3的TMB最高（10.82 Muts/Mb），NRG1的TMB最低（3.72 Muts/Mb）。TP53的共突變率各不相同，在EGFR、BRAF和FGFR1-3融合中最高（64%-78%），而在ALK和ROS1中較低（9%-28%）。
不同融合型別的共突變譜也有所差異。ALK和ROS1顯示出較低的共突變率，主要與CDKN2A和CDKN2B共突變。FGFR1-3、NTRK1-3和BRAF融合突變則常與EGFR和PIK3CA共突變，提示其與EGFR次級突變的相似性。RET融合突變的共突變較少，主要與MDM2、FRS2和MYC共突變。NRG1則表現出較為平衡的共突變譜，尤其與EGFR和CDKN2B相關。
研究結論
本研究透過對NSCLC患者樣本中融合突變的全面基因分析，揭示了不同融合突變在突變負荷和共突變譜方面的顯著差異。特別是FGFR1-3融合突變的高TMB表明其可能對免疫治療更敏感，而低TMB的NRG1融合可能表現出較低的免疫應答。不同型別融合突變的共突變譜也為其潛在的治療響應提供了線索，尤其是TP53、EGFR和PIK3CA等共突變的存在可能影響患者對靶向治療和免疫治療的反應。
研究結果表明，不同的融合突變型別在NSCLC中的突變特徵和共突變譜各不相同，這為制定個性化治療策略提供了新的視角。首先，FGFR1-3融合突變顯示出較高的TMB，提示它們可能對免疫檢查點抑制劑療法（如PD-1/PD-L1抑制劑）有更好的響應，而低TMB的NRG1融合可能需要其他療法的配合。此外，共突變譜的差異進一步揭示了不同融合突變的生物學特徵。例如，ALK和ROS1融合突變的低共突變率及其與CDKN2A/CDKN2B的共突變，可能解釋了這些患者對特定靶向治療的良好反應。而FGFR1-3、NTRK1-3和BRAF融合的共突變特徵則表明它們與EGFR次級突變有相似的機制，這可能提示在這些患者中，EGFR抑制劑與其他靶向治療聯合使用的潛力。
值得注意的是，TP53共突變在多個融合突變中頻繁出現，尤其是在EGFR、BRAF和FGFR1-3融合中。TP53作為重要的腫瘤抑制基因，在控制和維持基因組的整體性和穩定性方面起著關鍵作用。既往研究發現，TP53與其他驅動基因的共突變與多種實體瘤的不良預後相關 [3] 。在NSCLC中，TP53與EGFR的共突可導致患者的對EGFR-TKI的原發性耐藥或獲得性耐藥 [4] 。因此，對於存在TP53共突變的融合突變患者，可能還需展開進一步的研究，以指導未來更為精準的選擇治療方案。
在應對融合突變對NSCLC治療的影響時，NSCLC融合基因檢測臨床實踐中國專家共識（2023版）提供了重要指導。該共識基於靶向藥物的可及性，將融合基因分為必檢基因與擴充套件基因兩類。必檢基因包括ALK、ROS1、RET和NTRK；擴充套件基因主要包括NRG、FGFR、MET、EGFR、HER2和BRAF等[5]。本研究主要涉及的融合基因型別與共識中的分類不謀而合，而TMB相關資料的深入分析更為融合基因突變的臨床治療提供了新的視角和思路。未來，針對融合突變及其共突變譜的深入研究，將有助於進一步最佳化NSCLC的靶向治療策略。
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]Kazdal D, Hofman V, Christopoulos P, et al. Fusion-positive non-small cell lung carcinoma: Biological principles, clinical practice, and diagnostic implications[J]. Genes Chromosomes Cancer. 2022 May;61(5):244-260.
[2]Dongge, L. et al. Optimising targeted therapy in NSCLC: A comprehensive analysis of oncogenic fusion mutations and co-mutation landscapes. 2024 ESMO，1277P.
[3]Le X, Molife C, Leusch MS, et al. TP53 Co-Mutation Status Association with Clinical Outcomes in Patients with EGFR-Mutant Non-Small Cell Lung Cancer[J]. Cancers (Basel). 2022 Dec 12;14(24):6127.
[4]Wang R, Pan S, Song X. [Research Advances of EGFR-TP53 Co-mutation in Advanced Non-small Cell Lung Cancer][J]. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2022 Mar 20;25(3):174-182. Chinese.
[5]中國抗癌協會腫瘤病理專業委員會, 中華醫學會腫瘤學分會肺癌專家委員會, 國家病理質控中心. 融合基因檢測臨床實踐中國專家共識（2023版）[J]. 中華病理學雜誌, 2023, 52(6): 565-573.
審批編號CN-145980；過期日期2025-1-22
本材料由阿斯利康提供支援，僅供醫療衛生專業人士參考。
