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真實世界中，NSCLC患者是如何接受ALK基因檢測的？
間變性激酶（ALK）基因融合是非小細胞肺癌（NSCLC）的一個重要臨床亞型 [1] ，國際、多中心、開放標籤、III 期臨床研究CROWN研究證實，以洛拉替尼為代表的ALK-TKI治療伴ALK基因融合的晚期NSCLC患者顯示出臨床獲益：相較克唑替尼（9.1個月），洛拉替尼（NR）改善患者的無進展生存期（PFS），疾病進展或死亡風險下降81%（HR = 0.19）；同時值得注意的是，洛拉替尼組高達60%的5 年 PFS 率高於克唑替尼組的8%，為ALK陽性NSCLC的一線治療帶來了新的優選方案[2]。
肺癌患者接受基因檢測是接受ALK-TKI治療的先決條件，《中國 ALK 檢測臨床實踐專家共識》明確指出，所有經病理學診斷為肺浸潤性腺癌（包括含腺癌成分）患者均需進行ALK檢測。經活檢組織病理學診斷為非腺癌的晚期NSCLC患者推薦進行ALK檢測；進而接受ALK-TKI治療 [1] 。
選擇準確、快速、恰當的ALK檢測方法，篩選出適用ALK-TKI的目標人群具有重要臨床意義。大量的比對研究已經證實了各檢測平臺間存在較高的符合率，但檢測實踐過程中仍存在較多問題，如各檢測平臺結果不一致病例的處理，ALK檢測結果判讀中不典型病例的解決路徑推薦等。理論上講，針對不同檢測人群、檢測標本，選擇恰當的檢測方法，並制定、最佳化及遵守規範化檢測流程才能獲得準確的檢測結果，使患者得到最大程度的獲益；但當前尚不清楚真實世界中ALK基因的檢測情況，仍需進一步明確。
不久前結束的2024 年美國臨床腫瘤學會（ASCO）大會上公佈了一項臨床研究，探索了真實世界中ALK基因檢測的情況，為臨床帶來寶貴參考 [3] 。本文特對該研究結果進行解讀，以饗讀者。
早期NSCLC的ALK檢測模式：一項真實世界證據研究[3]
■研究背景
晚期NSCLC患者應進行全面的生物標誌物檢測，但當前NSCLC的生物標誌物檢測實踐並不一致。伴隨著早期疾病（eNSCLC）患者的新臨床資料和治療方案不斷出現，已知可檢測的肺驅動突變（LDM）和相應的檢測環境正在發生改變。
本研究評估了目前Ⅰ-Ⅲa期eNSCLC患者的ALK檢測率，並確定eNSCLC患者及時接受ALK檢測的相關因素。
■研究方法
該研究回顧性分析了2018年至2023年間診斷為切除的l- lla期NSCLC的患者，這些患者在初始診斷前缺少ALK檢測結果，使用擴充套件全國（美國）識別Flatiron Health電子健康記錄（EHR）衍生資料庫。Flatiron Health資料庫是一個縱向資料庫，包括從大約280個美國癌症診所（=800個護理點）整合的去識別化的患者級結構化和非結構化資料，使用與機器學習和人工抽象來提取患者特徵。
為了確保只分析早期生物標誌物狀態確定的患者，研究者將樣本限制為在晚期診斷日期前≥90天進行ALK檢測的患者（如果沒有發生晚期診斷，則任何時間）。將索引日期定義為初診日期；患者從索引日期隨訪至aNSCLC診斷日期前90天，或直到死亡（如果沒有aNSCLC日期，則隨訪失敗）。
主要終點是在初始診斷後90天內進行ALK檢測（透過任何方式）。本研究還探討了患者是否在初始診斷後>90天（但在aNSCLC診斷前至少90天）接受ALK檢測。採用Kruskal-Wallis秩和檢驗和Pearson’s x2檢驗分析兩組患者特徵的差異。採用多變數logistic迴歸評估患者特徵與初次診斷後90天內ALK檢測可能性之間的關係。採用鏈式多重歸因法對性別、種族、地理區域、社會經濟地位（SES）指數、實踐型別和吸菸狀況的缺失值進行歸因。
■研究結果
共有24,076例可切除I-IIIA期NSCLC患者符合本研究的所有入組標準（圖1）。
圖1.患者篩選
在入組的患者中，7396例（31%）在初次診斷後90天內進行了檢測，16680例（69%）未進行檢測（表1）。3359例（14%）患者在肺癌手術前接受檢測，2253例（9%）患者在診斷後>90天接受檢測。
表1.患者基線特徵
透過選擇人口學特徵和臨床特徵對初診90天內接受ALK檢測進行多變數分析。如果患者在最近幾年（2021-2023年vs 2018年）確診、無吸菸史、SES較高（指數4-5）、在社群環境中接受治療、有醫療補助（vs商業）保險或疾病更晚期（II-IIIA期），則患者更有可能（所有P＜0.05）在90天內接受ALK檢測。
黑種人和白種人患者在90天內接受ALK檢測的可能性沒有顯著性差異，但其他種族（包括西班牙裔/拉丁裔）的患者接受ALK檢測的可能性更高（P = 0.024）。在初次診斷後90天內接受ALK檢測的可能性較低的患者（P < 0.05）包括：居住在東北部或西部地區的患者（vs .中西部）、有鱗狀組織的患者或有醫療保險（vs .商業）的患者。
圖2.初步診斷90天內接受ALK檢測的森林圖（根據不同患者特徵）
總體而言，在所有分期中，初始診斷90天內的ALK檢測率隨著時間的推移而增加，在II期和IIIA期NSCLC患者中增加更為明顯；在診斷為aNSCLC之前的任何時間，ALK檢測率也觀察到類似的趨勢（圖3）。
圖3.（A）初始診斷90天內進行ALK檢測的患者百分比和（B）晚期aNSCLC診斷前90天內任何時間進行ALK檢測的患者百分比（按診斷階段和診斷年份分層）
■研究結論
在這項回顧性研究中，大多數可 切除的I-IIIA期NSCLC患者未接受前期ALK檢測。然而，ALK檢測率在研究期間持續增加，並可能隨著 ALK-TKI的獲批而進一步增加。 較低SES、吸菸史或I期NSCLC患者在初始診斷後90天內接受ALK檢測的可能性分別低於較高SES、無吸菸史或II-IIIA期疾病的患者 。此外，對患者、決策者等 進行教育有助於預防或儘量減少ALK檢測和 結局的差異。
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參考文獻：
[1].中國非小細胞肺癌ALK檢測臨床實踐專家共識.《中華病理學雜誌》, 2019,48(12) : 913-920.
[2].Solomon BJ, et al. J Clin Oncol. 2024 Oct 10;42(29):3400-3409
[3].Ticiana Leal,et al. 2024 ASCO. Abstract#8074
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