撰文 |燕小六
科研能力在臨床工作者的評價體系中，所佔權重越來越高。順應需求，網路上也湧現出海量資源，旨在幫助臨床藥師們順利闖過科研關。
“真正系統且全面的教程是有方法論的。”中南大學湘雅醫院藥學部教授唐密密表示，它涉及到研究的設計、實施、分析和解釋等不同細節。
在“耀動神州-藥學科研百千萬工程”相關活動中，唐密密教授結合前人文獻和實踐，將臨床科研步驟分解為“解剖學”“生理學”等部分，分別指代研究設計的靜態結構，以及研究實施的動態過程。
“簡單”研究也能發JAMA，憑啥？
唐密密教授解釋，臨床研究的“解剖學”是指研究的基本結構和組成部分。
若將之細分、拆解，臨床研究的基礎要素有五大類，統稱為PICOS，分別代表Patient（研究物件、研究人群）、Intervention（干預或暴露）、Comparison（對照）、Outcomes（結局），以及Study design（研究設計）。
唐密密教授以2018年《美國醫學會雜誌》（JAMA）的一篇藥學研究為例，稱其“簡單但特點鮮明”。
首先，說它簡單，因為它做的是前瞻性隨機對照研究，聚焦藥師主導的處方精簡、教育干預對於老年不合理藥物處方的影響。
其次，說它特色突出的原因是：第一，作為整群研究，它以單位、社群或家庭作為整群研究物件，而非真實世界研究中通常以個人作為研究物件。第二，Patient選的極具代表性，是社群居住的老年患者。
再次，研究的Intervention也是亮點：除了針對患者的教育干預，還會給醫生以藥學建議。
最後，研究結局就是停止不合理的處方數量和比例，目標明確。
“從這篇文章可以看到，臨床研究並非遙不可及。只要踏踏實實去做，很有可能發JAMA。”唐密密教授說。
她指出，隨機對照研究是臨床科研金字塔的頂端，主要難在研究設計要切實可行，要避免、降低失訪率。因此，其所在團隊長期秉持一個觀點，即做好研究，核心是保證整個團隊的執行力，而不是挖空心思地追求設計多麼厲害、多麼新穎。
研究怎麼分類、怎麼選？
臨床研究根據是否有干預，而分為干預性研究/實驗性研究和觀察性研究。在觀察性研究中，通常又會根據是否有對照，分為描述性研究或分析性研究。
唐密密提醒，臨床狀態下的“干預”，和方法學的“干預”，不是一個意思。
在臨床研究中，用兩種藥物在臨床觀察到結果，都屬於干預。但在方法學上，這稱為“暴露”。只有在臨床隨機對照試驗中，研究者主動給定某一種藥物，這才算是“干預”。
描述性研究很多時候就是真實世界的一個案例或一系列病例報道。沒有對照的橫斷面研究，如問卷調查、現狀調查等，往往也屬於描述性研究。
唐密密教授重點介紹了分析性研究基於時間方向，可以分為佇列研究、病例對照研究、橫斷面研究等，以及這3種研究的區分方法。
比如，已經知道某一個暴露因素，如患者暴露於特定藥物。研究者想知道這個藥物治療是否會延長患者生存，那就是“已知暴露求結局”，屬於佇列研究範疇。
對照研究往往是“已知結局”。“舉例來說，我們已經知道患者的生存狀態，然後想知道導致患者死亡的風險因素有哪些。這就是典型的已知結局求暴露的研究，屬於病例對照研究。”唐密密教授說。
分析性研究中的橫斷面研究通常是結局和暴露在同一時間點出現，不分先後，就像是一個“快照”。
唐密密教授著重提醒，設計研究時，一定要區分好暴露和結局，避免掉入“陷阱”。
比如，要設計一個研究，比較糖尿病患者和非糖尿病患者的飲食模式，看看誰更健康。在同一個時間節點上，結局、暴露指標同時出現，不能證明因果，這就是橫斷面研究，它主要在於暴露和結局的時間點關係。
那麼問題來了：如果把研究中的糖尿病定義為暴露因素，飲食結構作為結局，那麼暴露組的糖尿病患者比非暴露組的非糖尿病患者，誰的飲食更健康呢？
“肯定是糖尿病患者會更健康，因為他們面臨各種飲食要求。如果因此得出糖尿病會導致健康飲食，這個結論肯定是錯誤的。反之亦然，還是錯的。”唐密密教授說道。
她還指出，不同研究方法各有其長短板。前瞻性佇列研究有利於研究團隊更好地收集資料，能提高變數測量的完整性和準確性。
其缺點也很明顯，包括收集罕見結局時花費較大、效率較低，因果關係解釋受混雜因素影響。“它適用於常見疾病發生率和危險因素的調查。”
回顧性佇列研究兼具前瞻性佇列研究的諸多優點，且可以節約時間與經濟花費。它的不足是，已有資料在解答研究問題時，可能存在不完整、不準確以及測量方法不夠理想等缺點。“我們可以學習前瞻性收集資料，做回顧性佇列研究。”
“大家一定要深度學好研究型別，做好PICOS的拆解。這樣才有利於後續臨床研究的開展。”唐密密教授強調。
什麼是“臨床研究的生理學”？
“臨床研究的生理學，核心就是表明臨床研究是怎麼起作用的。”唐密密教授說。
這裡就涉及到研究設計和實施。唐密密教授討論了臨床研究設計中創新點的挖掘方法，包括基於不同疾病、患者嚴重程度、合併症等因素的創新，以及在治療方法、生活方式、性別差異等方面不斷探索。
她強調了對照組選擇、研究結局的多樣性和臨床研究型別的創新性設計，同時指出觀察時間的連續性作為創新點是非常重要的。她還建議大家透過文獻回顧，尋找創新靈感。
專家簡介
唐密密
副教授/副主任藥師/副研究員
碩士生導師
臨床醫學博士後、藥學博士
研究方向：人類營養學、臨床營養藥學、精神藥理學
基本情況
中南大學湘雅醫院藥學部TDM組長，臨床營養藥學小組帶頭人
中華醫學會臨床藥師及臨床藥師師資培訓帶教老師
社會兼職
中西醫結合專家志願者委員會藥學組 副組長
中國抗癌協會腫瘤營養專業委員會腫瘤營養藥學專家協作組 委員
海峽兩岸醫藥衛生交流協會醫院藥學專業委員會 青委
湖南省藥理學會治療藥物監測研究專業委員會 副主任委員
湖南省藥學會藥物臨床評價與研究專業委員會青年委員會 副主任委員
湖南省醫學會臨床藥學專業委員會 委員
湖南省健康管理學會合理用藥與健康管理專業委員會 常務委員
千人新苗 青年委員
湘雅醫院青年科協委員；湘雅醫學期刊社、臨床藥物治療學、中國醫藥論壇報外科藥學編委；中南大學學報（醫學版）、AJHP青年編委；EVISE等系列雜誌審稿專家
主要學術成就及獲獎
主持課題
主持國家自然科學基金、湖南省自然科學基金、中國藥學會-施維雅青年醫院藥學創新研究等7項課題。
發表專著、論文
《新型冠狀病毒肺炎防控藥學保障指導》《兒科常見疾病及其藥物治療》副主編
發表論文60餘篇，其中以第一作者或者通訊作者發表論文46篇，其中SCI論文37篇，單篇最高影響因子逾10分，總影響因子逾180分，H-index 22
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