兩週前，我在推送完這篇科普文章（）後，很快在評論區看到有網友問：“為什麼在低年齡段兒童中耐藥率更高呢？能不能幫忙解釋一下”。
我當時想的是評論區裡的回覆有字數限制，解釋不清楚這個問題，所以就偷了個懶，回覆說“科學界還沒有研究清楚呢。”
這兩天我回想了一下這個問題，覺得自己當時的回覆可以更好一些。儘管現階段科學界還沒有完全研究清楚這個問題，但用現有的理論和業內共識，還是可以給家長科普一下的。
為了有條理地進行解釋，也為 了易於家長們理解，我把這個問題拆分成下面兩個問題進行解釋。
1
什麼是耐藥？
2
為什麼瑪巴洛沙韋在低齡兒童中的耐藥率更高？
01
什麼是耐藥？
我之所以先解釋這個概念，是因為在為家長們提供用藥諮詢的過程中，我發現不止一位家長把耐藥這個概念理解錯了。
家長以為“耐藥”就是孩子對藥“耐受”了，就像喝咖啡時間長了，感覺越來越沒有提神的效果了，所以下次就不能再喝了，或者下次再喝的時候，就要加量了。
但實際上， 耐藥 和 耐受 是兩個完全不同的藥學概念。
根據世界衛生組織（WHO）官網上的定義，耐藥是指： 細菌、病毒、真菌和寄生蟲對原本敏感的抗微生物藥物失去了敏感性。由於耐藥的出現，抗生素和其他抗微生物藥物變得無效，使感染變得難以或無法治療，從而增加疾病傳播、重症、殘疾和死亡的風險。
擷取自世界衛生組織官網
對於抗生素耐藥，我相信家長們都不陌生，因為最近幾年肺炎支原體耐藥阿奇黴素已經讓不少家長和孩子吃盡了苦頭。對於流感病毒耐藥抗病毒藥物，家長們可能還沒有切身的感受，我就以瑪巴洛沙韋為例，具體解釋一下耐藥對我們將意味著什麼。
比如一個得了流感的孩子吃了瑪巴洛沙韋，大機率孩子身體裡的流感病毒會在藥物的作用下停止複製，從而藥物產生療效，並和孩子的免疫力攜手，一起治癒流感。
但是，也可能有小機率事件發生，即孩子身體裡的流感病毒在瑪巴洛沙韋的作用下發生變異，變異成耐藥流感病毒，從而導致瑪巴洛沙韋不再有效，這就是人們常說的耐藥。
耐藥的直接後果可能是：
孩子身體裡的耐藥病毒興風作浪，從而導致孩子流感復發或者症狀加重；
耐藥的間接後果可能是：
耐藥流感病毒透過孩子傳染給他人，導致他人患病，然後他人使用瑪巴洛沙韋治療也無效。
萬一這個耐藥的流感病毒在自然界中成為優勢毒株，還可能在社群傳播而發生聚集性流感疫情；萬一它具備大規模傳播且致病強的特點，那還可能發生人類最擔心的流感大流行。
流感大流行不同於我們正在經歷的季節性流感，季節性流感主要危害的是老、弱、病、孕、幼等高風險人群，而流感大流行危害的卻是每一個人，不會區分高風險人群還是低風險人群。對於剛剛經歷過新冠疫情的我們來說，大家都有切身之痛。
2024年2月，在日本，負責監測流感病毒耐藥的國家感染性疾病研究所在官網上通告了一起“奈良縣的瑪巴洛沙韋耐藥變異流感病毒社群聚集性疫情”，確認了在奈良縣發生了全球首例瑪巴洛沙韋耐藥流感病毒的社群聚集性疫情。
擷取自日本國家感染性疾病研究所（NIID）官網
雖然疫情規模不大，人數不多，但足以引起警惕，所以我們看到在2024/2025流感季，日本兒科學會對兒童使用瑪巴洛沙韋的態度愈發謹慎，建議12歲以下兒童慎用瑪巴洛沙韋。
02
為什麼瑪巴洛沙韋在
低齡兒童中的耐藥率更高？
在FDA批准的瑪巴洛沙韋（商品名：XOFLUZA）說明書中，明確寫著不適用於 5 歲以下患者，因為該年齡組出現治療誘導耐藥的發生率較高。且給出了臨床試驗中發現的在5 歲以下兒童中的耐藥發生率40%， ≥5 至 <12 歲兒童16% 和 ≥12歲的患者7%。
擷取自FDA批准的瑪巴洛沙韋說明書（2024年12月版本）
雖然最後寫著一句“耐藥病毒株在社群中的傳播潛力尚未確定”，但是我們從上文提到的日本奈良縣聚集性疫情通告看，全球首例對瑪巴洛沙韋耐藥的流感病毒在社群的傳播已經確定，值得我們警惕，尤其值得兒科醫生警惕，一定要謹慎給兒童開寫瑪巴洛沙韋的處方，特別是低齡兒童，因為低齡兒童誘導病毒耐藥的發生率遠高於其他年齡人群。
為什麼瑪巴洛沙韋誘導低齡兒童產生耐藥病毒的比率更高呢？ 鑑於瑪巴洛沙韋臨床使用時間不長，耐藥監測經驗和資料不多，所以現階段還沒有完全研究清楚。 但好在這個藥前面有一個在臨床使用和監測了20年的奧司他韋，對它的監測資料多，耐藥研究也多，所以病毒學專家基於對奧司他韋耐藥毒株監測資料和研究結果，以及瑪巴洛沙韋在人體的代謝特點，推測可能是下列兩個原因：
1. 低齡兒童病毒脫落時間長和免疫系統不成熟。
2. 瑪巴洛沙韋的代謝有拖尾效應。
先說低齡兒童病毒脫落時間長和免疫系統不成熟
在FDA公佈的瑪巴洛沙韋《跨學科團隊領導審查》檔案中，我們看到病毒學專家Dr. Ince 對低齡兒童中瑪巴洛沙韋耐藥率更高的原因推測是：病毒脫落時間長和免疫系統不成熟。
擷取自FDA瑪巴洛沙韋《跨學科團隊領導審查》檔案
作為證據之一，他引用了一篇2019年發表的流感耐藥資訊研究（IRIS）。IRIS是一項於 2008年至 2015 年間開展的、針對奧司他韋類抗流感病毒藥耐藥監測的前瞻性、多中心、非隨機臨床試驗研究。
研究參與者包括我國香港的兒童。這項持續了七年的研究總共調查了2131名感染流感的兒童，結果顯示與年齡較大的兒童相比，1-5 歲兒童的病毒脫落時間較長，總病毒載量高出 1.2 倍，且接受抗病毒治療後獲得耐藥病毒的風險增加。
研究人員給出的解釋也是和低齡兒童免疫系統發育不成熟有關，以及缺乏對流感病毒的暴露。所謂缺乏對病毒的暴露和最近幾年常聽說的“免疫債”概念差不多，就是孩子因為年齡小而缺乏流感病毒的不斷“刺激”，導致身體對流感病毒沒有免疫記憶，所以更容易被流感病毒攻擊。
再說瑪巴洛沙韋的代謝有拖尾效應。
在世界衛生組織組織專家撰寫的《流感臨床實踐指南》（2024版）中提到: 由於其較長的藥代動力學半衰期，瑪巴洛沙韋以單劑量口服給藥……雖然在給藥後數天內其血漿濃度最高，但隨後會出現一個持續數週的低濃度“尾期”, 如果病毒未能迅速清除，這種低暴露尾期可能會為耐藥提供機會。
擷取自世界衛生組織2024版流感臨床實踐指南（2024版）
根據瑪巴洛沙韋中文藥品說明書【臨床藥理】項下的藥代動力學部分資料，中國健康成人單次口服40mg瑪巴洛沙韋后，消除半衰期為99.7 小時。這個資料有什麼用呢？這個資料可以幫助我們推算出需要多久才能徹底把這個藥從患者體內清除出去。
半衰期指的是藥品從體內清除出去一半所需要的時間。如果想要藥物完全從體內清除，通常需要5個以上的半衰期。
現在用半衰期99.7小時乘以5，得出來的數值是498.5小時，再除以一天的24小時，就換算出了大約21天。
你感到意外了嗎？有想過只吃一次藥，就需要這麼長時間才能從體內完全清除出去嗎？這就是專家們在指南中提到的“尾期”。這就好比貓捉老鼠，如果一口咬死速戰速決，一定是貓完勝，但如果像動畫片《貓和老鼠》裡設定的情形一樣，貓捉到老鼠後不立刻吃掉，玩貓和老鼠的遊戲，那麼最終誰輸誰贏，就不一定了。
最後小結一下：
耐藥不是耐受，耐藥不僅可能給患者個人帶來疾病復發或加重的風險，還可能給公共健康帶來風險。
瑪巴洛沙韋誘導低齡兒童產生耐藥病毒比率更高的原因有和奧司他韋一樣的方面，就是低齡兒童病毒脫落時間長和免疫系統不成熟；也有和奧司他韋不一樣的方面，就是它從體內清除的時間太長，有拖尾效應。
