陣發性血紅蛋白尿可導致多器官損害，帶來沉重疾病負擔。
陣發性睡眠性血紅蛋白尿症（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）是一種罕見的後天獲得性溶血性疾病。該病源於造血幹細胞PIG-A基因突變引起細胞表面的錨蛋白缺失，末端補體C5啟用，形成C5a、C5b，C5b最終形成膜攻擊複合物（MAC），PNH紅細胞（CD55-，CD59-）受到MAC攻擊裂解，是PNH患者血管內溶血的直接原因[1]。
PNH可發生於全年齡段，多發病於20-40歲，據報道我國PNH發病率為10/100萬，北方發病率高於南方，男性多於女性[2]。近年來，隨著對罕見病癒發關注以及孤兒藥的引入，PNH的診療現狀得到部分改善。本期將從PNH的流行病學、臨床表現及疾病負擔出發，讓更多人能夠看到並認識PNH這一罕見疾病，瞭解PNH患者的生存困境。
從流行病學到發病機制，
揭示PNH的致病“密碼”
PNH發病率在西方國家為（1～2）/100萬人口/年，標化人口為1.3/100萬人口/年[3]。在我國牡丹江地區曾作長期調查，據1994年報道PNH標化發病率為2.7/100萬人口[4]。隨著近年應用流式細胞技術患病率診斷PNH方法的普及，越來越多PNH“浮出水面”，有可能使PNH發病率呈現上升趨勢上升。在我國於2011年開始的全國9箇中心的PNH登記研究中，截至2016年5月，共登記了700例確診PNH的患者[1]。據2023年釋出的中國PNH患者生存狀況白皮書，我國PNH發病率達10/100萬人口[2]。
在累及人群方面，PNH可在任何年齡被確診，此前在2歲至80歲以上患者各年齡組中均有報道，但無論國內外均以青壯年患者居多，20～40歲患者約佔77％，男女均可發病[3]。據北京協和醫院就診的PNH患者資料來看，PNH在我國北方發病率高於南方，男性多於女性。
在發病機制方面，PNH是一種後天獲得性溶血性疾病，該病源於造血幹細胞PIG-A基因突變引起一組透過糖肌醇磷脂錨連在細胞表面的膜蛋白缺失，導致細胞效能發生變化，異常細胞缺乏GPI連線蛋白後對補體敏感，從而引起相應的臨床現象[5]。
在臨床表現上，末端補體啟用導致的血管內溶血，血栓形成、器官損傷是其致命的臨床表現，嚴重影響患者生存；PNH在僅支援性治療的情況下，約20%-35%的患者在6年內死亡[6-8]，確診後10年，大約50%的患者死於PNH[8]。
從臨床症狀看疾病負擔，
PNH患者路在何方
PNH進行性發病和過早死亡的根本原因是血管內溶血。血管內溶血可導致一氧化氮消耗和平滑肌細胞持續收縮，進一步導致多器官損害，其中，血栓形成、腎臟損害、肺動脈高壓是影響PNH患者生存的主要問題[9]。
PNH最常見的死亡原因為血栓形成，因血栓引起的死亡約佔總死亡原因的40%-67%[9]。與一般人群相比，PNH患者發生靜脈血栓事件的相對風險約高62倍[10]。出現血栓的PNH患者，死亡相對風險增加5-15.4倍，確診後4年生存率估計為40%[9]。腹部靜脈是最常見血栓形成部位。腹部血栓引起腹痛、腸梗阻、門脈高壓及門脈高壓相關肝硬化、食管胃靜脈曲張、腹水、脾大和全血細胞減少加重等症狀，這些併發症嚴重損害患者生活質量，甚至致命。此外，腦血栓和心肌梗死的發生率也很高[5]。
腎功能損傷是另一種重要併發症，約64%PNH患者患有慢性腎臟病（CKD），幾乎20%的患者在篩選時已達到CKD的3-5期[11,12]。腎衰竭是PNH患者死亡的主要原因之一，存在腎功能損傷的死亡率比一般人群高8倍，佔PNH相關死亡的8%-18%[13]。此外貧血造成的肺動脈高壓，引起的貧血性心力衰竭，也是造成患者死亡的原因之一。
與經典型PNH患者相比，BMF／PNH患者更常見皮膚／粘膜出血傾向，而疲勞、血紅蛋白尿、心悸、頭痛、腹痛、勃起功能障礙和背痛在經典型PNH患者中更常見，出現吞嚥困難患者的比例在BMF/PNH和經典型PNH中相似[5]。
在臨床外，血管內溶血常常導致生活質量受損。以上臨床症狀常常影響患者的情緒、身體機能和認知能力，進一步干擾其日常的工作、學習和生活，且與無血栓病史的患者相比，既往血栓形成患者的整體健康狀況/生活質量、身體功能、和社會功能受影響更明顯，並顯示出更顯著的疲勞[14]。
在疾病經濟負擔方面，據2023年釋出的《中國PNH患者生存狀況白皮書》統計[2]，PNH患者平均直接醫療費用佔家庭總收入的52.0%，除了直接的醫療費用和就醫交通等醫療非直接費用，PNH還會造成患者及其家庭成員生產力的喪失。
可以看到，我國PNH患者面臨著極其嚴峻的生存困境，一方面是疾病可能導致患者出現嚴重殘疾乃至死亡，另一方面則是疾病會為患者及其家庭帶來沉重的治療負擔，如何有效改善我國PNH患者的診療現狀，是需要社會各界關注的重要議題。
· 小結 ·
PNH是一種慢性、多系統、進行性危及生命的罕見病，血管內溶血、潛在的造血功能衰竭和血栓形成傾向是其主要臨床表現。PNH進行性發病和過早死亡的根本原因是血管內溶血，導致多器官損害。其中，血栓形成、腎臟損害、肺動脈高壓是影響PNH生存的主要問題，而這也導致PNH患者面臨著沉重的疾病負擔和醫療負擔，如何有效改善PNH患者的診療現狀，仍是社會各界需要共同努力的方向。
參考文獻：
[1]Eur J Haematol. 2015 ;95(3):190-8
[2]中國PNH患者生存狀況白皮書. 2023
[3]國家衛生健康委罕見病診療與保障專家委員會.罕見病診療指南（2019年版）.2019.
[4]趙秀蘭，殷曉華，張麗靜. 牡丹江學報 1997；18(3):10-13799.
[5]杜亞麗. 512例陣發性睡眠性血紅蛋白尿症患者臨床病例分析及與增殖、血栓相關基因的篩選和驗證.[D]中國科學院北京協和醫院. 2022.
[6]Am J Hematol. 2016;91(4);366-370
[7]Blood.2011;117(25);6786-6792
[8]N Engl J Med 1995;333:1253-1258
[9]Blood.2013;121(25):4985-4996
[10]Intern Med J. 2013;43(3):298-307
[11]European journal of haematology.2015,94(6):464-473
[12]Hematology.2018;23(8)558-566
[13]Journal of korean medical science,2016,31(2):214-221
[14]Schrezenmeier H, Muus P, Socié G, et al..Haematologica. 2014 ;99(5):922-9.
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