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一文讀懂矮小症的診斷和治療……
撰文丨王新軍
身材矮 小是一種常見的內分泌疾病。 矮身材（short stature）是指在相似生活環境下，同種族、同性別和年齡的個體身高低於正常人群平均身高2個標準差者（-2SD），或低於第3百分位數（-1.88SD）者。
為正確診斷，對生長滯後的兒童必須進行相應的臨床觀察（準確記錄身高和生長速度）和實驗室檢查。如 果家長髮現孩子明顯比同齡兒童矮，或生長速度明顯緩慢，應急時找專門治療矮小症的內分泌科醫師和兒科醫師就診。
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病史和查體注意事項
導致身材矮小的原因有很多，詳細的病史詢問和全面的體格檢查可以為正確診斷提供重要線索：
■1．患兒是否足月順產、出生身長和體重：如果患者出生身長和體重明顯低於正常範圍，且在2歲內為實現追趕生長，則很可能是小於胎齡兒（small for gestational age，SGA）；
■ 2．生長發育史：如果2歲以下小兒＜7cm/年，4歲至青春期前＜5cm/年，青春期＜6cm/年，則提示生長發育障礙。生長緩慢出現的時間對疾病的診斷線索非常重要。如果女孩在5歲之前生長發育尚可，在青春期前出現明顯生長發育障礙，則Turner綜合徵的可能性較大；
■ 3．父母親的青春發育和家庭中矮身材情況：如果父母曾有青春期發育延遲（初中比同齡矮，高中實現追趕），則患者有青春期發育延遲的可能。如果遺傳靶身高（父母的平均身高，男+6.5cm，女-6.5cm）較低，則家族性矮小的可能性較大；
■ 4．智力是否正常：如果患者存在智力障礙，則必須注意進行甲狀腺功能和染色體檢查，以排除甲狀腺功能減退或染色體異常；
■ 5．患者每次就診均應準確記錄身高（準確到0.1cm）和體重的測定值和標準差（百分位數），並繪製患者的生長曲線圖，以便準確判斷生長速度和治療效果。身材矮小越嚴重，病理性原因所致矮身材的可能性越大；
■ 6．注意患者是否身材勻稱：如果出現肥胖體型且生殖器幼稚，則需重點排除Prader-Willi綜合徵。如果女孩出現多痣、第四掌骨短、肘外翻，則需重點排除Turner綜合徵的可能。如果患者存在下肢較短、脊柱畸形，應考慮軟骨發育不全的可能；
■ 7．注意第二性徵發育是否正常，並記錄性發育分期。如果第二性徵發育滯後，則注意性腺疾病的可能，注意進行性腺激素軸的檢查。
表1 身材矮小患者的病史和體格檢查要點和診斷線索
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實驗室檢查和影像學檢查
■1．血常規、尿常規、血糖、肝功能、腎功能、血脂、電解質
如患者存在貧血，則應進一步尋找貧血的原因並給予相應治療；
■ 2．甲狀腺功能：所有患者均應進行甲狀腺功能的檢查，以排除甲狀腺功能減退所致身材矮小
■ 3．左手腕掌指正位X片測骨齡
如果骨齡明顯滯後，常提示生長激素缺乏症的可能；
■ 4．生長激素激發試驗
因生長激素呈脈衝式分泌，隨機查生長激素意義不大。患者身高低於-2SD者應進行生長激素激發試驗。目前常用胰島素、左旋多巴、精氨酸、可樂定進行生長激素激發試驗。目前多數主張選擇作用方式不同的兩種藥物試驗：一種抑制生長抑素的藥物（胰島素、精氨酸）與一種興奮生長激素釋放激素的藥物（左旋多巴、可樂定）組合；可以分2d進行，也可一次同時給予（複合刺激）。
胰島素耐量試驗（ITT）不僅可靠，而且可以同時測定下丘腦-垂體-腎上腺軸功能，是生長激素激發試驗的金標準，按0.075~1.0U/kg劑量進行。對少數出現明顯低血糖症狀者可即刻靜脈注射50％葡萄糖20ml，仍繼續按時取血樣檢測生長激素，如未出現低血糖，則胰島素劑量加倍。
■5．胰島素樣生長因子-1（IGF-1）和胰島素樣生長因子結合蛋白-3（IGFBP-3）測定
IGF-1和IGFBP-3均是依賴生長激素而變化的，但其無明顯脈衝式分泌及晝夜節律變化，因此可更好的反映機體內源性的GH分泌情況。IGF-1和IGFBP-3降低提示生長激素缺乏症；
■6．性激素
對於11歲以上的青春期前男孩和10歲以上的青春期前女孩，在進行生長激素激發試驗時，建議先檢查性激素啟動情況。以防止生理性生長發育延遲的兒童接受不必要的生長激素治療；
■7．頭顱MRI檢查
矮身材兒童均應進行垂體MRI檢查，以排除先天發育異常和腫瘤（如顱咽管瘤）的可能；
■8．外周血染色體核型分析
所有原因不明的身材矮小的女孩和有畸形的男孩應該進行染色體檢查以排除Turner綜合徵和其他染色體異常。
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病因診斷
身材矮小的患者應積極尋找病因，並進行對因治療。
表2 身材矮小的主要病因
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治療
■病因治療
精神心理性、腎小管酸中毒等患兒在相關因素被消除後，其身高增長率即見增高，日常營養和睡眠的保障與正常的生長發育關係密切。甲狀腺功能減退者給予左甲狀腺素片治療。
■生長激素替代治療
自1985年重組人生長激素（rhGH）上市以來，生長激素用於治療生長激素缺乏症和各種非生長激素缺乏症的矮小症患者得到了廣泛應用。目前獲准採用rhGH治療的病種有：生長激素缺乏症、慢性腎功能衰竭、先天性卵巢發育不全、Prader-Willi綜合徵、小於胎齡兒和特發性矮身材。
目前的生長激素製劑有粉劑、水劑和長效周製劑三種。生長激素缺乏症患者0.1～0.15u/kg/d，睡前皮下注射。對青春發育期患者、Turner患者、小於胎齡兒、特發性矮身材和某些部分性生長激素缺乏症患者的應用劑量為0.15～0.20u/kg/d（每週0.35-0.46mg/kg）（注：WHO標準生長激素1mg=3.0U）。長效生長激素每週注射一次，0.2mg/kg。根據不同的個體情況，進行後續劑量調整。
建議將血清胰島素樣生長因子-1（IGF-1）水平測量作為檢測依從性指標，IGF-1水平與GH劑量相關，如果IGF-1水平超出實驗室定義的年齡或青春期正常值範圍，建議減少GH劑量。如果患者身高增長速度低於2-2.5cm/年，推薦停止GH治療。
第一年療效最顯著，身高增長約12cm，次年略有下降。青春發育後期或骨齡近閉合療效差。療程通常不宜短於1～2年，可持續治療至骨骺癒合為止。
生長激素的不良反應罕見，主要有特發性良性顱內壓升高、股骨頭滑脫、誘發腫瘤的可能性（對無潛在腫瘤危險因素的患者，GH治療不增加白血病發生和腫瘤復發的風險，但對曾有腫瘤、有家族腫瘤發生遺傳傾向、畸形綜合徵，長期超生理劑量GH應用時需謹慎）、甲狀腺功能減退、胰島素抵抗、區域性皮膚紅腫等。長效生長激素的安全性尚需更多的臨床研究。
本文稽核｜王建華
責任編輯｜馮梓瑩
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