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血糖控制不佳，該如何“以患者為中心”，制定“柳暗花明”治療策略？
我國糖尿病患病人數居全球首位，糖尿病防治任重道遠。隨著科技的進步，越來越多的新型降糖藥物問世並進入臨床應用，但是，即使降糖手段愈來愈豐富，達標率也不容樂觀——研究顯示，我國已接受治療的糖尿病患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）達標率僅為50.1%。正確、合理應用諸多降糖藥物對於提升患者達標率十分重要。
若臨床遇到基礎胰島素治療不佳且伴糖尿病併發症，如、血脂異常等糖尿病患者，你可有解答之法？讓我們跟隨新鄉醫學院第一附屬醫院朱雲峰教授一探究竟！
案例簡介
患者，女，55歲。
主訴：多飲、多尿6個月，胸悶12小時。
現病史：半年前出現多飲、多尿，12小時前患者活動後出現胸悶，持續約20分鐘，無疼痛，無呼吸困難，急來診，查心電圖：心肌缺血，空腹血糖 （FPG） ：11.2mmol/L，總膽固醇 （TC） ：7.2mmol/L，甘油三酯 （TG） ：4.32mmol/L，現為治療入我院。門診以“2型糖尿病，冠心病”收住我科，發病來，神志清，精神可，睡眠及飲食可，大小便無異常。
既往史：有病史2年餘，最高達160/100mmHg，間斷口服藥物治療，血壓控制不詳，無肝炎、結核等傳染病史，無藥物過敏史。
個人史：無特殊。
家族史：父母已亡，死因不詳，兄妹四人均有糖尿病。
體格檢查：
一般情況：
體溫36.5℃；呼吸20次/分；心率88次/分。
系統檢查：
生命體徵平穩，心肺腹未見異常。
實驗室檢查：
注 PPG：餐後血糖；LDL-c：膽固醇；HDL-c：高密度脂蛋白膽固醇；ALT：丙氨酸轉氨酶；AST：天門冬氨酸轉氨酶；24小時尿蛋白：正常水平在150mg/24h以下；Na：鈉離子；K：鉀離子；CI：氯離子。
其他輔助檢查：
心電圖：心肌缺血；
頸動脈超聲：雙側頸動脈多發粥樣硬化斑塊形成腹部超聲；
眼底檢查：有散在出血點。
低血糖發生情況：無
初步診斷：
2型糖尿病、糖尿病視網膜病變
冠心病
高血壓病2級 （極高危）
血脂異常
患者服藥情況：
基礎胰島素：甘精胰島素14單位 每晚一次 （qn） 皮下注射
口服降糖藥物：利格列汀5mg 每日一次 （qd） ；阿卡波糖50mg 每日三次 （tid）
其他藥物：阿託伐他汀10mg qn
患者臨床特徵：
患者中老年女性，既往未規律監測血糖，伴糖尿病併發症，冠心病，血脂異常等；
血糖控制情況：基礎胰島素聯合口服藥治療，血糖未達標；
低血糖：無低血糖；
既往治療依從性差。
治療方案推薦：
HbA1c控制目標：7.0%
用藥方案：
●藥品名稱： 德谷胰島素利拉魯肽注射液
●起始劑量：12劑量單位
●給藥頻次：晨起
患者住院期間血糖情況及治療方案（可根據實際情況調整）：
患者住院期間低血糖、體重及不良反應發生情況：
患者出院時血糖情況及治療方案：
出院時治療方案：
藥品名稱：德谷胰島素利拉魯肽注射液
給藥劑量：14劑量單位
給藥頻次：qd
診療思路
該例患者為中年女性，既往未規律監測血糖，伴糖尿病併發症，冠心病，血脂異常等。
既往降糖治療為：甘精胰島素14u qn；利格列汀5mg qd；阿卡波糖50mg tid，整體治療依從性差，FPG、PPG均未達標，以PPG升高更為明顯 （PPG 9.8mmol/L、FPG 14.5mmol/L） ，HbA1c8.8%，病程期間未規律治療及監測血糖，但未發生低血糖。結合患者具體情況，考慮最佳化降糖方案為起始德谷胰島素利拉魯肽注射液12劑量單位晨起1次，在隨訪過程中調整用量，主要基於以下兩方面考慮：
➤核心目的仍是控制血糖
《中國2型糖尿病防治指南(2020年版)》[1]指出，基礎胰島素 （±口服降糖藥） 規範治療3個月以上HbA1c仍未達標的患者，可考慮聯合治療，如聯合胰高糖素樣肽‐1受體激動劑 （GLP-1RA） 。研究顯示[2]，基礎胰島素治療 （甘精胰島素等） 控制不佳患者，在聯用GLP-1RA後，HbA1c相對於基線水平降低1.9%，且低血糖事件發生率低。
美國糖尿病協會 （ADA） 2023年指南中將基礎胰島素聯合GLP-1RA治療製劑（如德谷胰島素利拉魯肽注射液）分類為降糖效果非常高的降糖藥物[3]。DUAL I中國研究[4]顯示，在中國2型糖尿病 （T2DM） 患者中，德谷胰島素利拉魯肽注射液治療可明顯改善HbA1c、七點血糖譜及體重控制。
➤簡化降糖方案，提高患者依從性
患者既往治療方案複雜 （注射+口服） ，依從性差，更換為德谷胰島素利拉魯肽注射液後，只需要一支筆、每日一次注射，且不受進餐影響[5]，即可達到全天血糖控制的目的，大大簡化患者既往治療方案，有利於提高患者治療依從性，利於血糖控制。
同時，T2DM起始德谷胰島素利拉魯肽注射液治療，以及後續劑量調整相對簡單[5,6]，從基礎胰島素治療轉換，建議德谷胰島素利拉魯肽注射液起始劑量不超過16劑量單位， 後續劑量調整遵循個體化原則，根據自我血糖監測的 FPG水平每週調整1~2次，直至FPG達標。
專家點評
醫學界
該例患者既往應用基礎胰島素+口服降糖藥治療不佳，面對這種情況，您在臨床上是如何最佳化降糖方案的呢？具體是如何選擇的呢？
王濤教授：
結合患者特點進行方案的制定，首先，患者為中老年女性，病史只有半年左右；其次，患者合併高血壓、高血脂，伴有心血管系統症狀，懷疑冠心病；既往應用口服降糖藥和基礎胰島素，但血糖控制並不佳HbA1c8.8%。
基於對患者病情的判斷，控糖為第一要義。從個體化角度評判，建議控糖目標設定為HbA1c7%。在沒有低血糖的情況下，建議HbA1c控制在6.5%以下。
如何才能實現降糖目標？建議在生活方式干預的基礎上結合降糖藥物，對於HbA1c8.8%的患者，既往方案（口服降糖藥+基礎胰島素）並沒有實現血糖的良好控制，因此需要修正/改變患者降糖方案。該患者要想血糖達標，可採取以下幾個手段：
➤增加口服降糖藥，我們可以考慮鈉-葡萄糖共轉運蛋白-2抑制劑（SGLT-2i）。但是該患者尿糖3+，如果沒有實現整體血量下降的情況下，直接加用SGLT-2i，可能導致酮症酸中毒。在目前的情形下，患者適合在降糖後加用這類口服降糖藥。那聯合其他口服降糖藥可以嗎？如磺脲類藥物。磺脲類藥物的缺點是長期服用容易體重增加，後導致血壓、血脂控制困難。同時，對有心血管高危因素的患者而言，尚無研究證實磺脲類藥物可減少心血管事件的發生。由此可見，磺脲類藥物也不是理想的選擇。
➤在如此情況下，增加胰島素等注射類藥物仍然是主要手段。第一，可增加胰島素劑量；第二，可更換注射藥物的種類，包括增加GLP-1RA類藥物或者應用基礎胰島素GLP-1RA聯合制劑。對於該患者，其基礎胰島素用量偏小，增加胰島素的劑量能夠在一定程度上實現血糖下降，但是主要降低的是FPG和餐前血糖，對PPG影響相對較少，這就意味著可能會存在血糖波動。同時，我們還不希望患者因胰島素劑量的增加，而出現低血糖或體重增加等不良反應。因此綜合考慮以後我們為患者選用基礎胰島素GLP-1RA注射液。
GLP-1RA類藥物國內已經被應用多年，部分GLP-1RA被證實能夠帶來心血管事件減少、體重獲益等一系列降糖以外的優點。但是這類藥物如果單獨應用的話，往往會有比較明顯的胃腸道反應，包括噁心、食慾減退、便秘等，且可能具有劑量依賴性。為了使患者血糖平穩、胃腸道反應減少，基礎胰島素GLP-1RA注射液——德谷胰島素利拉魯肽不失為治療選擇之一。
德谷胰島素利拉魯肽將基礎胰島素類似物（德谷胰島素）與GLP-1RA（利拉魯肽）兩種藥物聯合，能夠增效減副——加強降糖效果，提高HbA1c達標率，減少胰島素治療帶來的低血糖和體重增加風險，並幫助簡化治療方案，提高患者治療依從性，進一步利於後續血糖控制[6]。其中，德谷胰島素髮揮平穩的降糖作用；利拉魯肽可以血糖依賴性地增加內源性胰島素分泌，抑制胰高糖素分泌，減少能量攝入，有效發揮降糖和減重作用，與胰島素聯用時可顯著減少胰島素的用量[6]。
觀察患者應用德谷胰島素利拉魯肽的治療效果，我們可以看到基礎胰島素劑量在減少，出院時為14個單位，在此情況下，患者的空腹和餐後血糖仍保持下降狀態，且沒有發生低血糖、胃腸道副作用發生較少。由此可見，為患者選擇德谷胰島素利拉魯肽是一適合方案，且也達到了我們預期的基本目標。
醫學界
T2DM發病機制複雜，患者個體特徵各異，對於治療需求也有所不同，德谷胰島素利拉魯肽注射液在臨床應用中優勢體現在何處？我們該如何為T2DM患者制定個性化降糖方案？
王濤教授：
T2DM為異質性疾病，每位患者血糖升高的原因和主要機制大多不一樣。部分患者發病機制以胰島素缺乏為主，所謂的胰島素缺乏是我們自身分泌的胰島素量不足以控制血糖水平，或是胰島素分泌模式發生變化，需要快速分泌胰島素時不能快速分泌，導致PPG升高。
部分患者發病機制以胰島素抵抗為主。所謂胰島素抵抗指有一定量的胰島素，但是機體對胰島素的反應降低。造成胰島素抵抗最重要的成因是體重增長，而補充外源性胰島素的缺點是體重增加，體重增加後，胰島素抵抗反而會加重，導致血糖控制更加困難，由此形成惡性迴圈。因此，對於T2DM兩個最基本的發病機制，胰島素不足和胰島素抵抗，在治療過程中我們要兩者兼顧。
當然T2DM發病機制可不遠止胰島素分泌不足和胰島素抵抗兩方面因素，現在對於糖尿病發病機制認識有不同學說，如糖尿病的八重奏，主要包括胰島β細胞（胰島素分泌減少），胰島α細胞（胰高糖素分泌增加），胃腸道（腸促胰島素效應減弱），肝臟（胰島素抵抗，肝糖生成增加），脂肪細胞（脂解作用增強），腎臟（葡萄糖重吸收增加），骨骼肌（葡萄糖攝取減少），大腦（神經遞質功能紊亂，食慾失調）。
不同機制分別在不同患者中佔比多少仍尚未可知，目前醫學上仍缺乏良好的手段對每位患者進行精準分型，往往需要根據整體情況，由醫生進行分析判斷。
因此在治療時，一方面我們要考慮到補充胰島素，尤其是對那些病程比較長、比較瘦、胰島功能比較差的患者；對於比較胖的患者，要考慮到胰島素抵抗改善的問題，同時也要兼顧到肝臟、腎臟、攝食中樞等對糖尿病整體發病的影響。由此可見，糖尿病患者往往需要多個藥物聯合應用。
隨著病程延長，胰島素抵抗可能變化不是特別大，但是T2DM患者發病後，胰島功能是逐漸丟失的，因此病程較長的患者往往都需要補充外源性胰島素。但是就像我們剛才提及的，外源性胰島素補充雖然能帶來良好的血糖控制，但是其帶來的不良風險也是不容忽視的。而德谷胰島素利拉魯肽注射液能夠帶來減少胰島素用量、減少血糖波動、減少低血糖風險的“利弊互相補充”的效果。
根據目前的糖尿病指南，糖尿病患者的具體藥物選擇，除了要考慮到作用機制不同，也要考慮到糖尿病患者併發症和合並症的發生風險，尤其是患者有沒有合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）或ASCVD高危因素。同時，在臨床實踐中也要考慮藥品的可及性，也就是患者容不容易獲得藥物，藥物價格如何？使用起來是否方便？還要考慮患者文化程度、經濟條件、工作情形以及生活習慣。
面對每一位患者，我們要與患者積極進行溝通，對患者病情進行分析，以患者為中心確定個體化治療方案，助力患者能夠最大程度從治療中獲得益處。在此情形下制定的方案，患者能夠更好地配合，實現良好的自我管理，依從性較好。
參考文獻
[1]中華醫學會糖尿病學分會.中國2型糖尿病防治指南(2020年版)[J].中華糖尿病雜誌, 2021, 13(4):95.
[2]Li C, et al. Cardiovasc Diabetol. 2012 Nov 15;11:142.
[3]ADA. Diabetes Care. 2023;46(Suppl. 1):S1-S291.
[4]Wang W, Agner B, Luo B, et al. DUAL Ⅰ China: improved glycemic control with IDegLira versus its individual components in a randomized trial with Chinese participants with type 2 diabetes uncontrolled on oral antidiabetic drugs[J]. J Diabetes, 2022, 14(6): 401-413.
[5]德谷胰島素利拉魯肽注射液說明書（2021年10月26日）.
[6]《德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議》編寫組.德谷胰島素利拉魯肽注射液臨床應用專家指導建議.中華糖尿病雜誌, 2023,15(3) : 209-215.
專家簡介
朱雲峰 教授
新鄉醫學院第一附屬醫院內分二病區主治醫師、內分泌學碩士研究生
長期從事內分泌臨床、教學、科研工作
並於南方醫科大學附屬南方醫院進修學習糖尿病足的全程管理
對糖尿病足的診治有豐富的臨床經驗
主持參與省市級科研專案5項，發表國內外論文10餘篇，出版專著1部
專家簡介
王濤 教授
新鄉醫學院一附院內分泌科二病區主任，副教授、副主任醫師，河南省醫學會內分泌分會委員
河南省高血壓研究會內分泌分會副主任委員
河南省農村重大疾病防治專家組成員
河南省骨質疏鬆學會 委員
新鄉市醫學會內分泌學會副主任委員
新鄉醫師協會內分泌學會副主任委員
新鄉市骨質疏鬆學會 委員
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
