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洛拉替尼治療ALK陽性（NSCLC）腦轉移/腦膜轉移患者安全有效
肺癌是世界範圍內最常見的惡性之一，而NSCLC患者在治療期間發生（BM）的比例較高，為30%-55%。近年來，靶向藥物的面世大大提高了患者的生存獲益，成為NSCLC重要的診療方案。間變性淋巴瘤激酶（ALK）基因重排在2007年首次被發現，其存在於3%-7%的NSCLC患者中。ALK陽性是肺癌靶向治療領域繼表皮生長因子受體（EGFR）之後的又一重要發現。隨著臨床上關於ALK通路研究的不斷深入，各種ALK-TKI層出不窮 [1] 。
克唑替尼是最早被研發出來的ALK-TKI，故又稱初代藥。雖然相較於鉑類，克唑替尼具有更優異的療效，但在治療開始後的12個月內頻繁出現耐藥現象。隨後，二代ALK-TKI（阿來替尼、布格替尼、塞瑞替尼、恩沙替尼等）以及三代ALK-TKI洛拉替尼已陸續上市，極大地豐富了ALK陽性NSCLC的用藥格局 [1] 。
儘管相較於克唑替尼，二代ALK-TKI的療效有所提高，但BM和耐藥等情況的發生仍不可避免。而與一、二代ALK-TKI不同，三代ALK-TKI洛拉替尼采用了大環醯胺結構，此種結構與ATP結合袋之間的親和力更強，因而在立體空間構象上更為立體、緊密，從而使得洛拉替尼能夠對抗多種ALK繼發耐藥突變。此外，洛拉替尼的分子量較小，更易穿過血腦屏障（BBB），可延緩BM的進展 [1] 。
國際、多中心、開放標籤、III 期CROWN研究的最新5年隨訪結果表明，洛拉替尼治療基線伴BM患者的顱內客觀緩解率（iORR）高達92%，顱內完全緩解（iCR）率高達58%；與此同時，洛拉替尼治療基線無BM患者的5年無顱內進展率高達96%，僅4%的患者出現顱內進展，HR低至0.05；充分證實了洛拉替尼卓越的顱內療效 [2] 。
與此同時，2024年9月結束的2024年世界肺癌大會（WCLC）曾發表過一項探討洛拉替尼治療伴中樞神經系統（CNS）轉移ALK陽性NSCLC的研究 [3] ，進一步豐富了洛拉替尼在ALK陽性NSCLC伴BM患者中的臨床循證，醫學界特對該項研究結果進行解讀，以饗讀者。
洛拉替尼治療伴CNS轉移ALK陽性NSCLC的顱內療效（經RANO-BM標準評估）：一項回顧性多中心研究[3]
■研究背景
儘管洛拉替尼在III期CROWN研究（一線）和II期B7461024研究（後線）中均取得了較好的全身療效，但根據RANO-BM標準，尚不清楚洛拉替尼在ALK陽性NSCLC伴BM或軟腦膜轉移（LM）患者中的顱內療效。
■研究設計
該回顧性、多中心研究納入在接受洛拉替尼治療前確診為轉移性 ALK陽性NSCLC 且伴基線BM和/或LM的成年患者， 顱內病變的評估基於RANO-BM標準。主要終點為iORR。次要終點是中位顱內無進展生存期（miPFS）、顱內疾病控制率（iDCR）、中位治療持續時間（mDOT）、中位總生存期（mOS）和安全性。
■研究結果
該研究 在2022年7月1日至2023年7月1日期間 納入 來自3 家 機構的27 例患者。至 資料截止日期（2023年12月24日），中位隨訪時間為9.0個月。在所有患者中，18.5%為LM，中位既往治療線為3 線。
全部患者的iORR為44.4%，其中11.1%實現iCR。接受二代ALK-TKI治療後進展患者的iORR為36.4%。在19例可檢測到基線BM的患者中，iORR為57.9%，73.7%的患者腦損傷減少；LM患者的iORR為20.0%。所有患者的iDCR、miPFS、mOS和mDOT分別為66.7%、8.6個月、16.1個月和8.5個月，而LM患者的iDCR、miPFS和mOS分別為60.0%、4.0個月和8.6個月。常見的不良事件（10%）包括高膽固醇血癥（85.2%）、高甘油三酯血癥（60.3%）和水腫（18.5%），但均不超過2級。
圖1.緩解情況
■研究結論
該研究是首項透過RANO-BM標準評估洛拉替尼治療BM和/或LM NSCLC患者顱內療效的研究。研究結果表明，洛拉替尼在真實世界中對CNS轉移患者具有強大的顱內療效和可管理的安全性。
小結與展望
近年來，靶向治療在腫瘤學領域的迅猛發展，為腫瘤患者帶來了更有效的治療手段和更優的生存獲益。對於晚期ALK陽性NSCLC患者，一代ALK-TKI克唑替尼的主要缺點在於其高CNS轉移發生率，這也促使二/三代ALK-TKI的開發與發展。三代ALK-TKI洛拉替尼采用了大環醯胺結構，且分子量較小，容易滲透BBB，進而發揮優勢BM治療作用[1]。
目前，有關二、三代ALK-TKI相關耐藥機制的研究較少，且缺乏頭對頭研究，導致後續治療方案不明確。因此，臨床上可以進行二次活檢，根據不同的耐藥機制進行精準靶向治療。當前研究應積極探索聯合治療策略以克服ALK-TKI所引起的獲得性耐藥。未來的研究方向不僅要著重研發具有更高CNS滲透性的ALK-TKI以緩解顱內進展的速度，還要針對耐藥機制開發更有效的治療方案，在積極控制原發灶的同時減少腦轉移的發生。期待有更多的研究能夠進一步明確針對ALK陽性NSCLC伴BM患者的最佳序貫治療方案，進一步延長患者的生存期 [1] 。
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參考文獻：
[1].陳雨晨,韓寒,魏晉攀,等. ALK抑制劑在治療NSCLC腦轉移中的療效及安全性研究進展 [J]. 中國肺癌雜誌.2023；26 (05)：406
[2].J Clin Oncol 42, 2024 (suppl 17; abstr LBA8503)
[3].H. Le, et al. 2024 WCLC. Abstract#P1.12B.05
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