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表皮生長因子受體（EGFR）敏感突變是晚期（NSCLC）中常見的分子改變，在中國肺腺癌患者中，EGFR敏感突變佔比超過了50% [1] 。針對這類患者，EGFR酪氨酸激酶抑制劑（TKI）已成為標準一線治療方案。然而，不同突變亞型的患者對治療的反應和預後存在一定的差異。有研究表明，與另一常見的21號外顯子L858R（ex21L858R）突變相比，第19號外顯子缺失（ex19del）的患者接受EGFR-TKI一線治療的無進展生存期（PFS）更長 [2-3] 。另有研究指出，對於攜帶EGFR ex19del的患者，與一代TKI相比，二代或三代TKI在一線治療中的PFS更長 [4] 。
隨著基因測序技術的不斷進步，研究者在EGFR ex19del中發現了豐富的亞型，以E746_A750del為常見（63.42%），其次是L747_P753delinsS（9.71%） [5] 。然而，目前對於EGFR ex19del不同亞型對TKIs治療的敏感性仍不明確。為了更深入地瞭解這一問題，本文將闡述兩項已發表的相關研究結果 [6-7] ，以期進一步挖掘該領域的研究及治療價值。
01
1.不同EGFR ex19del亞型的晚期NSCLC患者接受EGFR-TKI一線治療的臨床療效：一項單中心、前瞻性佇列研究[6]
在本研究中，研究者比較了根據多種特徵分類的EGFR ex19del亞組，以確定不同組的臨床特徵、對不同TKI的一線療效、耐藥機制和生存期的差異。
方法：
研究者分析了2018年1月至2022年6月期間，在該中心（北京大學第三醫院）接受一線TKI治療的IIIB–IV期NSCLC患者的EGFR ex19del亞型（均有完整的突變亞型報告），並將其與中位PFS和中位總生存期（OS）進行了相關性分析。
結果：
入組患者：在101例患者中，檢測出了17種不同的EGFR ex19del亞型（表1），其中64.4%（65/101）患者突變亞型為E746_A750del，即從E746開始的15個核苷酸(15n)缺失，沒有插入突變，將這部分患者納入經典組，其餘35.6%（36/101）的患者為其他突變亞型，均納入非經典組；非經典組患者伴插入突變的有21例，從E746、L747和A750開始的缺失分別有11例、22例和3例，缺失長度為15n的患者有9例，小於15n和大於15n的缺失分別有4例和23例；入組患者中，接受第一代、第二代或第三代TKI作為一線治療的患者比例分別為53.5%(54/101)、23.8%(24/101)和22.8%(23/101)。
表1. 17種EGFR ex19del亞型的突變發生率[6]
經典組和非經典組：兩組一線TKI治療的中位PFS分別為13.5個月和19.3個月（p=0.18），中位OS分別為44.1個月和77.0個月（p=0.06），差異無統計學意義。
基於插入突變、缺失起始位置和缺失長度的亞組分析：在總人群中，缺失長度15n的患者中位OS較其他缺失長度的患者更短（44.1個月 vs 77.0個月，p=0.03）；基於是否存在插入突變、是否從E746開始缺失的亞組之間，中位OS無顯著差異（P＞0.05）；而起始於E746的插入突變患者顯示出更長的中位PFS（29.7個月vs 12.5個月；p=0.042），但中位OS的差異無統計學意義（P=0.15）。
不同TKI治療：在接受第一代、第二代和第三代TKI作為一線治療的患者中，中位PFS相似(p=0.43)，中位OS也無統計學差異(P=0.09）；在經典組和非經典組中，患者接受一、二、三代TKI治療的PFS無統計學意義的差異（P＞0.05），但經典組的OS差異顯著（P=0.034）。
單因素和多因素分析：單因素分析顯示，與接受第一代TKI的患者相比，接受第二代TKI的患者死亡風險更高（HR=2.747；P=0.04）；缺失長度為15n的ex19del也是PFS的不良預後因素（HR=0.329；P=0.04），然而，在多因素分析中，缺失長度15n和OS無相關性；此外，多因素分析還提示，有插入突變的ex19del可獨立預測較好的PFS（HR=0.311；p=0.03）。
繼發性T790M突變發生率：接受一代和二代TKI治療的患者，繼發性T790M突變的發生率無統計學意義的差異（55.9% vs 53.8%；P=0.90）；起始於E746的ex19del亞組獲得性T790M突變的發生率高於其他起始位置的亞組（64.7% vs 30.8%；P=0.04)；經典組和非經典組、有插入突變的亞組和無插入突變的亞組，以及缺失長度為15n的亞組和不同長度的亞組之間，發生率均無顯著差異（P＞0.05）。
結論：
該研究中，經典組和非經典組PFS和OS均無統計學意義的差異，這提示將ex19del分為經典組和非經典組可能不夠充分或不準確，有必要探索更為合理的分組特徵，例如插入突變、缺失的起始位置、缺失的長度或多個特徵的組合。此外，基於對繼發性T790M的分析，研究者推測EGFR ex19del的缺失起始位置可能與繼發性T790M突變的發生密切相關。
02
2.基於亞型的分類和列線圖預測EGFR ex19del對不同抑制劑的敏感性[7]
本研究透過比較攜帶不同EGFR ex19del亞型的NSCLC患者接受不同TKI治療的臨床療效，並將亞型和臨床病理變數納入列線圖中，以預測這類患者的PFS。
方法：
研究者回顧性篩選了2016年3月至2023年3月期間，總共1964例接受EGFR-TKI治療的EGFR ex19del晚期NSCLC患者。透過計算模型生成和分子動力學模擬預測不同EGFR ex19del亞型的分子特徵及其對TKI的敏感性。採用逐步Cox比例風險迴歸選擇變數，構建後續生存列線圖。
結果：
本研究共納入401例患者和17種EGFR ex19del亞型。結果提示，在一線接受三代TKI治療的患者中，E746_A750>X和L746_A750>P亞型的中位PFS低於其他突變亞型的患者（10.6個月 vs 22.6個月，p=0.0069；12.8個月 vs 22.6個月，p=0.027）；一線接受一代/二代TKI，以及二線TKI治療的患者，不同EGFR ex19del亞型之間的中位PFS無明顯差異。
基於分子動力學模擬的分類，E746_A750>X、E746_S752>V、E746_P753>VS和L747_P753>S被歸為CLASS 1/2G組，其對一代/二代TKI的結合親和力低於其他EGFR ex19del亞型；而E746_A750>X、E746_S752>V、L747_A750>P和L747_T751>P被歸為CLASS 3G組，其對三代TKI的結合親和力低於其他EGFR ex19del亞型。PFS分析結果提示，在一線和二線接受一代/二代TKI治療的患者，CLASS 1/2G組患者與其他患者之間的PFS無明顯差異；在一線和二線接受三代TKI治療的患者中，CLASS 3G組患者的中位PFS短於其他患者，差異有統計學意義（p=0.041）。
結論：
本研究強調了分子結構分析作為TKI療效預測工具的有用性，並基於分子構型特徵初步確定了ex19del不同亞型對一、二、三代TKI的治療反應，有助於識別特定TKI治療的優勢人群。
結語
以上兩項研究分析了EGFR ex19del不同亞型對TKI治療的敏感性、耐藥機制以及預後差異，提示即使是同一突變型別，不同的亞型也可能對TKI治療有不同的反應，而瞭解這些差異有助於最佳化NSCLC患者的靶向治療方案，從而推動精準治療的進一步發展。
綜上，未來的靶向治療策略需要進一步完善現有的基於突變型別的分類，考慮更細緻的分子亞型特徵。因此，還需對突變亞型做更深入的機制研究，以期為精準醫療提供更為堅實的理論基礎和臨床依據。
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參考文獻：
[1].Meng H, Guo X, Sun D, et al. Genomic profiling of driver gene mutations in Chinese patients with non-small cell lung cancer. Front Genet. 2019; 10: 1008[J]. 2019.
[2].He C, Wei C, Wen J, et al. Comprehensive analysis of NGS and ARMS-PCR for detecting EGFR mutations based on 4467 cases of NSCLC patients[J]. Journal of Cancer Research and Clinical Oncology, 2022: 1-10.
[3].Du X, Bai H, Wang Z, et al. Establishment of prognostic nomograms for predicting the progression free survival of EGFR‐sensitizing mutation, advanced lung cancer patients treated with EGFR‐TKIs[J]. Thoracic Cancer, 2022, 13(9): 1289-1298.
[4].Chan S K, Choi H C W, Lee V H F. Overall survival benefits of first-line treatments for Asian patients with advanced epidermal growth factor receptor-mutated NSCLC harboring exon 19 deletion: a systematic review and network meta-analysis[J]. Cancers, 2022, 14(14): 3362.
[5].Gu W, Lu Z, Shi S, et al. Molecular characteristics of EGFR exon 19 deletion subtypes in NSCLC patients[J]. 2021ASCO，8530.
[6].Gu Y, Yu J, Hu H, et al. Clinical outcomes of advanced NSCLC patients with different EGFR exon 19 deletion subtypes treated with first‐line tyrosine kinase inhibitors: A single‐center ambispective cohort study[J]. Thoracic Cancer, 2023, 14(31): 3147-3160.
[7].Zhang W, Zhong J，et al. Structure-based classification and nomogram prediction for differential inhibitor sensitivity of EGFR exon 19 deletions.2024 ASCO,8580.
審批編號CN-145462；過期日期2025-1-14
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