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生物標誌物檢測在肺癌治療中扮演著關鍵角色，為個性化治療提供了重要指導。
肺癌作為世界範圍內最常見的惡性腫瘤之一，早期症狀並不明顯，大多數患者在診斷時已處於晚期，錯過了最佳根治性手術治療時機，嚴重影響患者的生存及預後。因此，肺癌的早診至關重要。基於目前的診療現狀，迫切需要識別新型生物標誌物。生物標誌物檢測能夠為醫生提供關於腫瘤特徵和患者病情的重要資訊，為制定最佳治療方案提供科學依據。然而，生物標誌物檢測也面臨著一些挑戰，如何選擇合適的檢測方法以及如何解讀檢測結果成為當前研究和臨床實踐中的重要問題。本文基於Nooreldeen R等釋出在International Journal of Molecular Sciences上題為“Current and Future Development in Lung Cancer Diagnosis”的綜述[1]，就肺癌治療中生物標誌物檢測的重要性與挑戰進行了探討。本文擷取重要內容整理如下，供讀者參考。
肺癌的分類
肺癌主要分為兩種組織學型別：小細胞肺癌（SCLC）和（NSCLC）。SCLC通常是由吸菸引起的侵襲性肺腫瘤，約佔所有原發性肺癌的15%-20%[2]。值得注意的是，轉錄調控因子MYC的基因擴增在SCLC中相當普遍[3]。而NSCLC則包括肺腺癌（LUAD）、肺鱗狀細胞癌（LUSC）、大細胞癌和支氣管類癌等四個亞型。LUAD是NSCLC中最常見的亞型，也是最常見的原發性肺腫瘤之一。它常見於女性非吸菸者中，但往往被篩查忽略。LUAD在組織學上表現為腺樣結構，並且通常伴隨著一些驅動基因的啟用突變。這些驅動基因包括致癌基因KRAS和BRAF以及EGFR等。
SCLC的免疫治療前景
SCLC是一種低分化的高級別神經內分泌腫瘤，其特點是腫瘤倍增時間短、早期轉移，因此超過一半的患者在診斷時已處於晚期。早期篩查和診斷是改善預後的關鍵，最近的免疫腫瘤學研究表明，免疫系統在控制腫瘤生長和進展中起著至關重要的作用，但是腫瘤往往能夠透過誘導來逃避免疫監視，從而導致免疫抑制狀態，影響患者的預後。因此，逆轉SCLC的免疫抑制狀態成為了當前臨床診療的一項挑戰，也是免疫治療的希望所在。
免疫檢查點抑制劑和細胞療法均在癌症治療領域都取得了積極的進展，並且部分治療手段已經進入臨床應用階段，為患者提供了新的治療選擇。此外，旨在實現精準治療和早期診斷的新的生物標誌物也正在研究中。在臨床上，中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准治療SCLC的免疫檢查點抑制劑有：度伐利尤單抗、阿替利珠單抗、斯魯利單抗、替雷利珠單抗、阿得貝利單抗及貝莫蘇拜單抗*。這些藥物為廣泛期SCLC帶來新的藥物選擇，從而改善了其生存和生活質量。除了免疫檢查點抑制劑外，腫瘤疫苗、免疫調節劑、細胞免疫等免疫治療手段也在不斷發展，為SCLC的治療提供了新的可能性。在未來，合理的治療時機和最佳的聯合治療策略將是SCLC免疫治療的研究熱點。
*：截止至2024年6月30日
NSCLC的生物標誌檢測和精準治療
在過去的十年裡，組織和/或血液生物標誌物已經成為晚期NSCLC患者治療決策的重要指導工具。透過生物標誌物的檢測，可以將患者分為不同的亞組，這為選擇最佳治療方案提供了重要依據。靶向治療已被證明比傳統的細胞毒性化療更有效。對於新診斷的NSCLC患者，生物標誌物檢測可以幫助確定最佳治療方案。在選擇生物標誌物檢測方法時，醫生需要考慮各種因素，包括檢測的準確性、靈敏性、成本以及患者的具體情況等。目前，常見的生物標誌物檢測方法包括基於組織和基於血漿的檢測。
基於組織的檢測通常透過活檢獲取腫瘤組織樣本，然後進行分子生物學分析。這種方法的優點在於其準確性和可靠性較高，能夠提供詳細的腫瘤基因突變資訊。不僅如此，基於組織的檢測還可以評估腫瘤的組織結構和免疫組織化學特徵，為病理診斷提供支援。然而其不足之處也是顯而易見的，基於組織的檢測通常需要進行組織活檢，這對患者來說是一種創傷性的操作，有一定的風險，並且可能無法獲得足夠的組織樣本進行分析。
相比之下，基於血漿的檢測具有許多優勢。首先，基於血漿的檢測是一種非侵入性的檢測方法，不需要進行組織活檢，減少了患者的不適。其次，基於血漿的檢測通常更加快速和簡便，可以在短時間內完成，有助於及時調整治療方案。此外，基於血漿的檢測易於重複，可以進行序列監測，隨著治療的進行及時評估療效和監測疾病進展。儘管如此，基於血漿的檢測也依然存在一些侷限性，比如血漿中的DNA來源不僅限於腫瘤細胞，還包括正常細胞和其他疾病相關因素，因此可能存在一定的干擾。
總而言之，需要注意的是，基於組織和基於血漿的檢測方法各有優劣，不能簡單地將二者對立起來。相反，它們通常是相輔相成的，在臨床實踐中常常結合使用，以獲得更全面、準確的資訊。因此，醫生在選擇生物標誌物檢測方法時，應該根據患者的具體情況和治療需求，進行綜合考慮，並結合臨床經驗和最新的研究進展，以確保選取最佳的檢測策略，為患者提供更精準、個性化的治療方案。
小結
近年來，精準醫學的概念逐漸應用於肺癌的治療。NCI-MATCH試驗是先進精準醫學的典範，透過對患者腫瘤進行基因組測序，來指導癌症治療方案的選擇[4]。精準醫學的進一步發展依賴於新型診斷分析的發展，如透過治療效果的反饋以促進個體化治療方案的制定。目前推薦進行檢測的生物標誌物涵蓋了多種關鍵基因變異與免疫相關指標，具體包括EGFR、ALK、ROS1、BRAF、RET、MET和HER2的突變狀態，以及PD-L1的表達水平和腫瘤突變負荷（TMB）等[5]。
隨著科學技術的不斷進步和基因組學、免疫療法等新興技術的應用，肺癌治療領域正在迅速發展，並且不斷湧現出新的治療方法和藥物，為患者提供了更多的治療選擇和希望。特別是在SCLC和NSCLC的免疫治療和生物標誌物檢測方面，肺癌治療領域的創新和進步尤為顯著。對於攜帶特定基因突變的NSCLC患者，靶向治療提供了更為精準的治療手段，為患者帶來了更為個性化的治療選擇。隨著對腫瘤分子機制理解的不斷深入，未來可能會有更多創新的靶向治療藥物被開發出來，以進一步提高治療效果和患者的生活質量。同時，免疫治療已經逐漸成為肺癌治療的重要選擇之一，併為傳統治療無效的患者提供了新的希望。針對免疫治療的生物標誌物檢測和個體化治療策略的研究也在不斷深入，幫助醫生更好地選擇適合患者的治療方案，提高治療效果和減少毒副作用。免疫治療與靶向治療的聯合使用也在探索之中，旨在透過不同的機制發揮協同作用，提高治療效果。例如，免疫檢查點抑制劑與特定靶向藥物的聯合可能為EGFR突變或ALK融合的NSCLC患者提供新的治療策略。然而，這些聯合療法的安全性和有效性仍需透過進一步的臨床研究來驗證。這些創新和進步為肺癌患者的治療帶來了新的可能性和前景，為肺癌治療領域的進一步發展開闢了新的道路！
參考文獻：
[1]Nooreldeen R, Bach H. Current and Future Development in Lung Cancer Diagnosis. Int J Mol Sci. 2021 Aug 12;22(16):8661. doi: 10.3390/ijms22168661.
[2]Dragoj M, Bankovic J, Podolski-Renic A, et al. Association of Overexpressed MYC Gene with Altered PHACTR3 and E2F4 Genes Contributes to Non-small Cell Lung Carcinoma Pathogenesis. J Med Biochem. 2019 Mar 3;38(2):188-195. doi: 10.2478/jomb-2018-0022.
[3]Kim EY, Kim A, Kim SK, et al. MYC expression correlates with PD-L1 expression in non-small cell lung cancer. Lung Cancer. 2017 Aug;110:63-67. doi: 10.1016/j.lungcan.2017.06.006.
[4]Flaherty KT, Gray R, Chen A, et al. The Molecular Analysis for Therapy Choice (NCI-MATCH) Trial: Lessons for Genomic Trial Design. J Natl Cancer Inst. 2020 Oct 1;112(10):1021-1029. doi: 10.1093/jnci/djz245.
[5]Hsu PC, Jablons DM, Yang CT, et al. Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) Pathway, Yes-Associated Protein (YAP) and the Regulation of Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Int J Mol Sci. 2019 Aug 5;20(15):3821. doi: 10.3390/ijms20153821.
審批編號：CN-147627 過期日期：2025-2-18
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