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一個“早早成名”，一個“大器晚成”，GCG與胰島素成藥之路為何如此不同？
胰高血糖素（GCG）作為一種經典的激素，其發現已有100年的歷史，然其成藥之路卻遠不如他的“兄弟”胰島素順利。人們對GCG及其受體的功能作用，上下求索，不斷鑽研。直至今日，GCG協同胰高糖素樣肽-1（GLP-1）的雙靶點、多靶點激動劑，終於成為糖尿病和肥胖等代謝領域藥物開發的重磅熱點。
GCG成藥之路幾經波折，也曾走入“死衚衕”，最終才能柳暗花明又一村，我們不禁好奇：
同為胰腺兩兄弟，GCG與胰島素命運為何如此不同？
GCG受體拮抗劑開發因何走入死衚衕？
GCG受體激動劑的背後有哪些探索？
GCG/GLP-1雙受體激動劑臨床資料是否符合了我們的期待？
讓我們跟隨紀立農教授，一同揭秘GCG藥物的研發歷程。
紀立農教授：我們知道在糖尿病的研究歷史中，最早的研究，是科學家把狗的胰腺切除，發現其不會出現多飲、多食、多尿、體重下降的症狀，所以就把胰腺和糖尿病聯絡在一起。1922年，Banting發現了胰島素，並證明這種物質可以治療高血糖症。由此開啟了以胰島素為基礎的藥物研發，一路非常順利。
但其實，緊跟著胰島素，1923年，Charles Kimball和John Murlin就在胰腺中發現了另一種物質，可以拮抗胰島素的降糖作用、造成高血糖反應，並將其命名為 “胰高血糖素（glucagon）”，距今也已有百年曆史[1]。
然而，不同於胰島素，GCG的成藥過程十分曲折。
儘管人們不斷深入研究，瞭解GCG的結構、作用，並瞭解到其來自於胰島α細胞的分泌。相較於胰島β細胞分泌的胰島素，GCG的分泌量是非常少的，一直沒有很好的測量方法，也妨礙了進一步對GCG在生理和病理生理中的研究。此外，早期研究發現，糖尿病患者的GCG的分泌是有增加的，但受限於測量技術，當時沒有把GCG升高作為糖尿病的病理生理特徵確定下來。來自德國的科學家（Max T F Bürger等人）發現，GCG的升糖作用，來自於直接作用於肝臟，促進肝糖原分解，升高血糖。自此，應用包括胰島素和GCG在內的胰腺激素治療血糖相關的內分泌代謝性疾病，成為了研發藥物的主要方向。
紀立農教授：在這百年之中，GCG作為藥物的研發並不是一帆風順的，甚至可以說是幾經波折，“是激動，還是拮抗”？人們為了弄清這個問題努力了幾十年。
不可否認，在胰島素的光芒籠罩下，上個世紀初對於GCG的藥物研發，人們先入為主地首先考慮將其作為胰島素的拮抗劑，比如，用作一種應對低血糖的急救藥物來應用於臨床，於是GCG被製作成了注射劑，後來又發展成為鼻吸藥物來使用，使血糖快速回升治療低血糖。
後來又有很多科學家考慮，試圖研發胰高血糖素受體拮抗劑，來用於降糖，比如小分子或者單克隆抗體的胰高血糖素受體拮抗劑，但在臨床試驗中發現，這種藥物會增加肝酶。這也是基於GCG在肝臟參與三大營養物質代謝的重要生理作用。但這種副反應，無疑限制了GCG在2型糖尿病（T2DM）治療中的發展，但目前仍有一些相關研究應用於治療1型糖尿病，聯合鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑（SGLT2i），減少酮症，這也是為1型糖尿病患者使用SGLT2i藥物打開了一個新的路徑。
紀立農教授：近年來，透過生理研究發現，GCG可以增加脂肪代謝，特別是肝脂代謝。後來更加發現，結合GLP-1受體激動劑後，靶向GCG受體的雙重或三重激動劑可以得到很好的平衡，不僅可以減重，還可以降糖，這樣就有了GCG/GLP-1雙受體激動劑這樣的新藥，在藥物研發上獲得了突破，引起了大家的關注，GCG作為一個重要的靶點，展現在大家的視野中。
在全球範圍內，推進最快的GCG/GLP-1雙受體激動劑是瑪仕度肽，有望在明年獲批上市，後續還有其他的雙重或者三重激動劑在臨床研究中。
紀立農教授：不同於其他雙重激動劑簡單的“1+1”串聯，瑪仕度肽是在天然的人體雙激動肽——胃泌酸調節素（Oxyntomodulin，OXM）的基礎上改造而成的。
OXM本身就可以同時激動GCG受體和GLP-1受體，透過對於天然OXM分子進行結構修飾的瑪仕度肽，其半衰期為10天，可以滿足每週一次的給藥方式。
紀立農教授：瑪仕度肽減重適應症的III期臨床研究GLORY-1，是一項專門針對中國人群的研究，其主要終點為治療32周減重百分比，瑪仕度肽4mg、6mg治療組受試者體重較基線平均減少10.97%、13.38%，安慰劑組減少0.24%。關鍵次要終點為治療48周減重百分比， 瑪仕度肽4mg、6mg治療組受試者體重較基線平均減少12.05%、14.84%，安慰劑組減少0.47%[4]。
此項研究在今年的美國糖尿病協會（ADA）大會和歐洲糖尿病研究協會（EASD）大會都獲得了很大的關注度，也被ADA大會評為本年度“重大突破”。
瑪仕度肽還有一項16mg的研究資料在EASD大會上公佈，結果顯示使用16mg瑪仕度肽20周減重最高達21%[5]，這說明，在不明顯增加胃腸道不良反應和副作用的基礎上，我們可以透過增加瑪仕度肽的劑量，來進一步加強減重效果。我們在國內也正在進行一項在BMI 30kg/m2以上人群中給予瑪仕度肽9mg的減重臨床III期試驗，之前9mg的II期結果已經提示其可以減輕體重約17%，期待明年III期研究公佈結果。
此外，和度拉糖肽進行陽性對照的降糖臨床研究DREAMS-2也取得了很好的結果。DREAMS-2（NCT05606913）是一項在既往接受二甲雙胍聯合或不聯合SGLT2i或磺醯脲類藥物血糖控制不佳的成人T2DM患者中，評估瑪仕度肽相對於度拉糖肽的療效和安全性的隨機、開放性、為期28周的III期臨床研究。研究結果顯示，基於療效估計目標，第28周時，瑪仕度肽4mg組和6mg組糖化血紅蛋白（HbA1c）較基線平均降幅分別為1.69%和1.73%，均優效於度拉糖肽1.5mg組（1.38%）（P值均＜0.01）。
瑪仕度肽展現出卓越的降糖、減重療效，是全球研發推進最快的GCG/GLP-1雙受體激動劑，這也體現了我們國家研發和創新的能力。目前瑪仕度肽已經遞交上市申請，申請減重和降糖兩個適應症。我們也期待瑪仕度肽早日獲益，進入臨床，服務於我們T2DM患者和肥胖症患者，為更多患者帶來更多健康福祉。
專家簡歷
紀立農教授
專家簡歷（照片已獲專家知情同意）
1986年畢業於北京醫科大學。1993-1998年期間在哈佛大學Joslin糖尿病中心學習和工作。
現任北京大學人民醫院內分泌科主任，北京大學糖尿病中心主任，博士生導師，享受國務院特殊津貼。
現任中國老年保健研究會內分泌與代謝病分會主任委員，中國藥促會糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業委員會主任委員，中國卒中學會副會長，中國醫師協會內分泌代謝醫師分會副會長，中華醫學會理事，中國預防學會常務理事，中國老年保健醫學研究會常務理事，北京市醫學會內分泌專業委員會主任委員，北京圍手術期醫學會會長，世界衛生組織顧問，國際糖尿病聯盟亞洲西太平洋地區（IDF-WPR）糖尿病政策組成員。曾任第一屆中國醫師協會內分泌代謝醫師分會會長，第四屆北京市糖尿病專業委員會主任委員，第六屆中華醫學會糖尿病學分會主任委員，國際糖尿病聯盟副主席，國際糖尿病聯盟西太平洋區（IDF-WPR）主席。
擔任中國糖尿病雜誌主編，中華糖尿病雜誌顧問， Journal of Diabetes Investigation 執行編委， Diabetes Care,Diabetes Research and Clinical practice，Journal of Diabetes，Journal Of Diabetes And Its Complications，Metabolism，Diabetes Technology and therapeutics等期刊編委，愛思唯爾“中國高被引學者”（2020-2022年），入選2023年全球前2%頂尖科學家榜單。
參考文獻：
[1]Wouter WH, etc. One hundred years after the discovery of insulin and glucagon: the history of tumors and hyperplasias that hypersecrete these hormones. Endocr Relat Cancer. 2023 Jul 28;30(9):e230046.
[2]André J Scheen ，et al. Glucagon, from past to present: a century of intensive research and controversies.Lancet Diabetes Endocrinol.2023 Feb;11(2):129-138.
[3]Sánchez-Garrido MA, et al. Glucagon increases energy expenditure independently of brown adipose tissue activation in humans. Diabetologia. 2017 Oct;60(10):1851-1861.
[4]JI L, et al. 1856-LB: Efficacy and Safety of Mazdutide in Chinese Participants with Overweight or Obesity (GLORY-1)[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).
[5]Lai ST, et al. GLP-1 and Glucagon Receptor Agonist Mazdutide Improves Markers of Metabolic Function in Adults with Overweight or Obesity.
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
