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EGFR-TKI靶向治療耐藥有哪些新治療進展？2024ESMO研究分析
01
在奧希替尼治療疾病進展後的EGFR突變晚期NSCLC中，amivantamab聯合化療與化療的比較：MARIPOSA-2研究的第二次中期總生存[1]
MARIPOSA-2研究探索了amivantamab聯合化療±lazertinib治療奧希替尼治療後疾病進展的EGFR突變晚期NSCLC的療效，2023 ESMO大會報道的MARIPOSA-2研究結果顯示amivantamab聯合化療的總生存期（OS）有獲益趨勢但無統計學差異 [2] 。今年的ESMO大會報告了MARIPOSA-2第二次OS其中分析的結果。
研究設計
MARIPOSA-2研究評估了amivantamab聯合化療±lazertinib對比化療的療效和安全性，入組奧希替尼治療期間或者治療後出現疾病進展並帶有EGFR ex19del或L858R突變的NSCLC患者。入組的患者隨機分為3組並分別接受以下治療方案：amivantamab+lazertinib+化療、單純化療、amivantamab+化療。
圖1. MARIPOSA-2研究設計
研究結果
中位隨訪時間為18.1個月，對75%的事件進行第二次預先指定的中期分析結果顯示，與單純化療相比，amivantamab聯合化療組的中位OS有所改善，中位OS分別為17.7個月 vs. 15.3個月（HR = 0.73；P=0.039）。由於研究中期分析統計顯著性預設閾值P值被預設為0.0142，因而本次研究的OS未達到顯著性統計學差異。amivantamab聯合化療組在OS方面具有長期獲益的趨勢，1年時amivantamab聯合化療組的生存優勢為7%（70% vs. 63%），而在18個月時amivantamab聯合化療組的生存優勢擴大到了10%（50% vs. 40%）。
圖2. amivantamab聯合化療組和單純化療組的OS
此外，相比單純化療，amivantamab聯合化療可顯著改善奧希替尼治療進展後的至症狀進展時間（TTSP），至停藥時間（TTD），至後續治療時間（TTST）和首次後續治療後的無進展生存期（PFS2）。
圖3. amivantamab聯合化療組和單純化療組的TTSP
圖4. amivantamab聯合化療組和單純化療組的TTD
圖5. amivantamab聯合化療組和單純化療組的TTST
圖6. amivantamab聯合化療組和單純化療組的PFS2
結論
在MARIPOSA-2的第二次中期分析中，資料繼續支援amivantamab聯合化療組優於單純化療組，OS具有長期獲益趨勢。該試驗持續驗證amivantamab與化療聯合治療方案相較於單獨化療而言，展現出重要且持久的臨床價值。該研究正在進行，並將按計劃進行最終的OS分析。
02
PM8002/BNT327聯合化療治療經治EGFR突變NSCLC的Ⅱ期研究[3]
PM8002/BNT327是一種靶向PD-L1和VEGF-A的雙特異性抗體。2024 ESMO大會展示的是一項正在進行的單臂Ⅱ期研究的資料，該研究旨在評估PM8002/BNT327聯合化療治療EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變NSCLC患者的療效和安全性。
研究設計
在該研究中，患者接受PM8002/BNT327聯合卡鉑和培美曲塞治療（每3週一次，共4個週期），隨後使用PM8002/BNT327和培美曲塞進行維持治療。主要終點是RECIST v1.1評估的客觀緩解率（ORR）。在EGFR-TKI治療進展後進行活檢，透過免疫組化（IHC）檢測PD-L1表達，並根據腫瘤比例評分（TPS）分類為陰性（＜1%）、低表達（1%-49%）或高表達（≥50%）。
研究結果
截至2024年7月24日，中位隨訪時間為7.7個月，64例患者進行了PD-L1 TPS分析：28例（43.8%）為TPS＜1%，23例（35.9%）為TPS 1%-49%，1 3例（20.3%）為TPS ≥50%。所有患者均可評估安全性和有效性。結果顯示，確認ORR為57.8%，DCR為95.3%。在PD-L1 TPS＜1%組，確認ORR為39.3%，DCR為92.9%。在TPS 1%-49%組，確認ORR為60.9%， DCR為100%。在TPS≥50%組中，確認ORR為92.3%，DCR為92.3%。
圖7. 腫瘤緩解情況
在安全性方面，任何級別TRAEs發生率為98.4%，≥3級TRAEs發生率為60.9%。任何級別的免疫相關不良事件（irAEs）發生率為40.6%，≥3級irAEs發生率為6.3%。
圖8. 安全性結果
結論
總的來說，對於EGFR-TKI治療後進展的EGFR突變NSCLC患者，PM8002/BNT327與化療聯合治療顯示了令人鼓舞的抗腫瘤活性和可接受的耐受性。PM8002/BNT327治療的抗腫瘤活性與PD-L1表達水平無關（PD-L1陰性NSCLC的確認ORR為39.3%），較高的腫瘤PD-L1表達水平與總體緩解率呈正相關。
結 語
多數EGFR突變NSCLC患者靶向治療最終會因為耐藥導致治療失敗，如何改善EGFR-TKI耐藥患者的預後生存成為亟待解決的問題。MARIPOSA-2的第二次中期分析證實amivantamab聯合化療具有OS的長期獲益趨勢。PM8002/BNT327打開了EGFR-TKI耐藥NSCLC免疫治療的新思路，對於PD-L1高表達的患者群體，PM8002/BNT327聯合化療方案可能是一種更合適的選擇。
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參考文獻：
[1]S. Popat, K.L. Reckamp, R. Califano, et al. Amivantamab plus chemotherapy vs chemotherapy in EGFR-mutated, advanced non-small cell lung cancer after disease progression on osimertinib: Second interim overall survival from MARIPOSA-2. ESMO 2024. Abstract LBA54.
[2]Passaro A, et al. Amivantamab plus chemotherapy (with or without lazertinib) vs chemotherapy in EGFR-mutated advanced NSCLC after progression on osimertinib: MARIPOSA-2, a phase III, global, randomized, controlled trial. ESMO Congress 2023, LBA15.
[3]Y. Wu, Z. Wang, Y. Cheng, et al. A phase II safety and efficacy study of PM8002/BNT327 in combination with chemotherapy in patients with EGFR-mutated non-small cell lung cancer (NSCLC). ESMO 2024. Abstract 1255MO.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
