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在肥胖問題日益嚴峻的今天，專家和學者們正不斷探索新的治療方法和藥物~
肥胖已成為全球公共衛生問題，嚴重影響人類健康與生活質量。在2024年美國肥胖周（ObesityWeek 2024）上，來自北京大學人民醫院的紀立農教授與來自美國阿拉巴馬大學的Garvey教授，就肥胖的嚴峻形勢與治療挑戰、GLP-1RA類藥物在肥胖治療中的新突破，以及甘李藥業新型抗肥胖藥物GZR18（通用名：博凡格魯肽）的研發動態等展開了一場精彩的對話。
破局肥胖治療困境，亟待探索！
針對肥胖這一全球性關鍵問題，紀立農教授指出，肥胖在中國正迅速蔓延，按中國標準，目前已有約半數人口處於肥胖[體重指數（BMI）≥28 kg/m2]或超重狀態（24 kg/m2≤BMI<28 kg/m2），並預測到2030年，這一比例將激增至63%。肥胖不僅誘發糖尿病、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）等嚴重疾病，還造成了巨大的社會經濟負擔。他認為，中國目前的肥胖狀況正在步美國的後塵。
Garvey教授對此補充道，肥胖已成為美國患者的主要痛苦來源（42%的成年人和近30%的人口分別患有肥胖症和超重）。儘管已有藥物問世，但肥胖治療仍面臨重重挑戰。藥物副作用導致患者難以長期堅持，通常在服用一年後便停藥。他強調，肥胖是一種慢性疾病，需要長期治療，因此開發安全、有效、耐受性好且能維護骨量和肌肉量的藥物是當前亟待解決的問題。同時，新藥上市時間尚短，缺乏長期使用資料，其療效和安全性仍需更多經驗和資料支援。
在此背景下，紀立農教授進一步指出，提升肥胖症的診斷意識同樣至關重要。他觀察到，肥胖人群往往對自己的健康狀況過於樂觀，不願尋求醫生的幫助，即便多次減肥失敗。這種觀念差異導致醫療保健提供者與患者之間存在溝通障礙。Garvey教授對此表示贊同，並認為醫生在肥胖症的護理方面也需要加強培訓，以更好地理解患者的需求和挑戰。
此外，肥胖帶來的健康風險和危害是普遍的，包括生活質量下降、併發症以及心血管代謝疾病等。中國人群以及其他東南亞人群在BMI較低時就已面臨這些併發症的風險，這進一步凸顯了肥胖治療的緊迫性和重要性。因此，兩位教授一致認為，加強肥胖防治工作，提高公眾對肥胖危害的認識，以及研發更安全、有效的治療藥物，是當前亟待解決的關鍵問題。
肥胖治療藥物百花齊放，GLP-1RA迎來黃金時代
在探討減重議題時，紀立農教授與Garvey教授均持有相似觀點：無論國籍，減重並非以數量為唯一追求，均應是以患者健康為中心。Garvey教授首先指出，肥胖治療應採用以併發症為中心的護理策略。其核心不在於追求最大限度的體重減輕，而是減重至足以提升患者健康狀況、預防並治療相關併發症及疾病，從而增進生活質量，並降低發病率與死亡率。
Garvey教授進一步說明，減重目標需依據患者具體的併發症情況來設定，因為不同併發症可能需要不同程度的體重減輕。在使用效力較強的第二代藥物時，需警惕患者可能出現的過度減重情況，這可能導致營養素缺乏及身體不適，因此，對患者的減重過程應進行妥善管理，並根據個體差異做出相應調整。
隨後，紀立農教授補充說，當前減重手段多樣，隨著藥物研發的進步，減重藥物已成為長期體重管理的重要手段之一。他特別提到GLP-1RA類藥物，這類藥物在減輕體重的同時，還對心血管疾病、呼吸系統疾病及腎臟系統具有積極影響[1]。然而，紀教授也指出，我們需要進一步探究這些益處是單純由體重下降帶來的，還是藥物本身具有的其他藥理作用所致。
在談到理想的基於GLP-1RA的藥物特性時，兩位教授一致認為，理想的藥物應能有效減重，使患者達到促進健康所需的減重程度，同時最大限度地減少不良反應，確保安全實現減重目標。此外，藥物還應具備預防和治療糖尿病、心力衰竭、NASH等其他併發症的能力。這些特性在開發新型減肥藥物時顯得尤為重要。
談及新型抗肥胖藥物種類的多樣性，紀立農教授與Garvey教授均持積極態度。紀立農教授表示，儘管目前許多抗肥胖藥物需要注射給藥，給患者帶來了一定程度的不便，患者群體更傾向於口服藥物或注射頻率較低的治療方案。Garvey教授對此進行了補充，他強調，延長給藥間隔有助於提高患者的持續用藥依從性和醫囑遵循率。無論是每週一次的注射還是口服藥物，提供多樣化的治療選擇對於滿足不同患者的需求至關重要。
兩位教授均一致表示，儘管當前肥胖藥物研發領域湧現出眾多新型療法，包括多靶點藥物如GLP-1RA類藥物的雙重及三重激動劑等，但值得注意的是，這些多靶點藥物的療效並未普遍展現出比單靶點藥物更顯著的優勢。紀立農教授對此特別強調，專注於單靶點藥物的研發依然具有重要意義。目前，針對肥胖治療的單靶點新藥正處於一個充滿機遇的黃金時期，有望在不久的將來面世，為患者提供更多精準且有效的治療選擇。
GZR18注射液——GLP-1RA雙週製劑：Ⅱ期臨床試驗成果彰顯其潛力
關於新型GLP-1RA類藥物的研究進展，紀立農教授以Leading PI的身份在美國肥胖症周的專題研討會上針對甘李藥業研發的GZR18注射液進行了發言。GZR18作為一種每兩週給藥一次的GLP-1RA，旨在用於治療成人2型糖尿病（T2DM）及肥胖/超重個體的體重管理。早期臨床資料已證實，GZR18注射液在降低血糖和減輕體重方面具有顯著效果[2]。
紀立農教授詳細闡述了GZR18注射液的Ⅱ期臨床試驗結果[3]。該試驗在中國25家臨床試驗中心進行，是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究（CTR20231695），共招募了340名參與者。這些參與者均為經飲食和運動干預後效果不佳的肥胖（BMI≥28 kg/m²）或超重（BMI≥24 kg/m²）並至少伴有一種體重相關合並症的成年個體。參與者被隨機分配至不同劑量和給藥頻次的GZR18注射液組或安慰劑組，接受為期30周（含劑量遞增期）的治療。GZR18注射液的劑量包括每兩週一次12 mg、18 mg、24 mg、48 mg，以及每週一次24 mg。
研究的主要目標是評估治療30周後體重相對於基線變化的百分比。結果顯示，與安慰劑對照組相比，所有接受GZR18注射液治療的參與者體重均顯著降低。具體而言，每兩週一次12 mg、18 mg、24 mg和48 mg劑量組的參與者平均體重分別下降了11.15%、13.22%、14.25%和17.29%，而每週一次24 mg劑量組的參與者平均體重下降了17.78%，均明顯優於安慰劑組的0.99%減重效果。
此外，研究還綜合評估了參與者的平均腰圍、腰臀比、BMI以及糖代謝指標等相對於基線的變化情況，並監測了藥物的安全性與耐受性。結果顯示，GZR18注射液在有效減輕體重的同時，還積極改善了其他與健康相關的指標。
在安全性評估方面，每兩週一次的GZR18注射液總體表現出良好的安全性和耐受性，與GLP-1RA的已知安全性特徵一致。最常見的不良事件為胃腸道反應，但大多數為輕至中度，與同類藥物的不良反應發生率相當。在30周的治療期間，GZR18注射液組的參與者體重持續下降，且未報告嚴重不良事件。
紀立農教授對Ⅱ期研究資料總結道，GZR18注射液不僅具有顯著的降糖和減重潛力，還有效改善了空腹血糖、血壓、血脂等代謝指標，且總體安全性和耐受性良好。Garvey教授基於中國資料對GZR18的未來前景持樂觀態度，認為它有望成為繼司美格魯肽和替爾泊肽之後第三種第二代肥胖治療的創新藥物。
藥物價值在於“合理使用”
最後，兩位教授就未來新型抗肥胖藥物的使用提出了見解。他們認為，這些藥物將成為治療肥胖的強大工具，但關鍵在於讓更多臨床醫生掌握其使用方法，並以同情和積極的態度與患者溝通。
Garvey教授強調，構建有效的慢性病護理模式至關重要，包括培養有能力和受過教育的患者群體、培訓基於循證護理的醫療保健專業人員、提供護理團隊所需的基礎設施，以及確保社會支援以維持這些醫療保健模式。紀立農教授則提出，可以從糖尿病護理中汲取經驗，將這些成功經驗應用於肥胖症的護理中，以滿足當前尚未滿足的需求。
專家簡介
紀立農 教授
北京大學第三醫院內分泌科副主任醫師
教授 主任醫師 博士生導師 享受國務院特殊津貼
北京大學人民醫院內分泌科主任
北京大學糖尿病中心主任
中國老年保健研究會內分泌與代謝病分會主任委員
中國藥促會糖尿病與代謝性疾病藥物臨床研究專業委員會主任委員
中國卒中學會副會長
中國心血管代謝聯盟共同主席
中國肥胖聯盟副主席
中國醫師協會內分泌代謝醫師分會副會長
中華醫學會理事
中國預防學會常務理事
中國老年保健醫學研究會常務理事
北京市醫學會內分泌專業委員會主任委員
世界衛生組織顧問
專家簡介
Dr. Garvey
Dr. Garvey，現任阿拉巴馬大學伯明翰分校營養科學系醫學教授
自2008年至今擔任UAB糖尿病研究中心主任，同時也是“肥胖與心血管代謝疾病的跨代傳遞”這一專案的主持人
Dr. Garvey在胰島素抵抗、2型糖尿病和肥胖的代謝、分子和遺傳發病機制領域的研究獲得了國際認可。他還曾擔任一項美國國立衛生研究院（NIH）資助的專案的主持人
自1987年起，Dr. Garvey一直領導著一個由美國國家衛生研究院（包括國家糖尿病、消化和腎病研究所和國家心肺血液研究所）、美國退伍軍人事務部、美國心臟協會、青少年糖尿病基金會、美國糖尿病協會和其他機構資助的獨立實驗室
參考文獻：
[1]Mehdi S F, Pusapati S, Anwar M S, et al. Glucagon-like peptide-1: A multi-faceted anti-inflammatory agent[J]. Frontiers in Immunology, 2023, 14: 1148209.
[2]Zhang M, Zhang Y, Peng X, et al. GZR18, a novel long-acting GLP-1 analog, demonstrated positive in vitro and in vivo pharmacokinetic and pharmacodynamic characteristics in animal models[J]. European Journal of Pharmacology, 2022, 928: 175107.
[3]JI L, CHEN W E I, DONG R, et al. 1858-LB: A Novel GLP-1 Analog, GZR18, Induced an 18.6% Weight Reduction in Subjects with Obesity in a Phase Ib/IIa Trial[J]. Diabetes, 2024, 73(Supplement_1).
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
