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填補國內甲狀腺眼病治療空白，替妥尤單抗即將閃耀登場。
甲狀腺眼病是毒性瀰漫性甲狀腺腫（Graves Disease）患者常發生的一種眼球后組織的自身免疫性疾病，同時也是最常見的致盲性成人眼眶疾病之一[1]。近年來，隨著對甲狀腺眼病發病機制研究的不斷深入[2]，胰島素樣生長因子-I受體（IGF-IR）這一靶點引發廣泛關注。IGF-IR拮抗劑替妥尤單抗已被美國食品和藥物管理局批准用於治療甲狀腺眼病[2]。與此同時，我國的替妥尤單抗研發亦取得可喜的成績，甲狀腺眼病的未來呈現一片光明之景。
那麼，替妥尤單抗到底有何獨特之處，足以引發學界熱潮？我國在替妥尤單抗研發方面，又取得了哪些進展？接下來，北京大學人民醫院張秀英教授將為我們一一解答。
出道即巔峰治療甲狀腺眼病，替妥尤單抗很“專一”
甲狀腺眼病可發生於甲狀腺亢進前、期間或治療後，主要表現為眼瞼攣縮、眼球突出、眼瞼腫脹、眼球活動受限等，通常雙眼受累，也可出現左右不對稱的表現，嚴重者可能出現雙目失明，給患者的生活帶來極大的影響[3]。
儘管危害如此顯著，但甲狀腺眼病的治療，卻存在大量未被滿足的臨床需求。張秀英教授指出：“一方面，由於該病涉及內分泌科與眼科等多個科室，甲狀腺眼病的治療往往需要多科室的通力合作；另一方面，甲狀腺眼病的發病機制尚不完全明確，臨床上缺乏針對性的治療手段[3]。儘管國內外指南共識對於甲狀腺眼病給出了多種治療建議，比如糖皮質激素治療等，但如果去細翻其說明書就不難發現，這些藥物的適應證並未包含甲狀腺眼病，將其用於甲狀腺眼病的療效相對有限，復發的風險較大。”
在此背景下，替妥尤單抗橫空出世，為甲狀腺眼病的治療帶來新的希望。張秀英教授直言道：“替妥尤單抗的適應證僅有一條，那就是甲狀腺眼病，待其獲批上市後，我們中國的甲狀腺眼病患者將有了更具針對性的藥物，患者治療的效果與安全性都更有保障。”
目前，替妥尤單抗已被歐洲、美國、中國等多部指南共識推薦用於中重度活動性甲狀腺眼病。尤其是對於合併突眼和複視的甲狀腺眼病患者，替妥尤單抗可作為首選[4]。
中國人群III期研究結果喜人替妥尤單抗獲醫患雙“點贊”
鑑於IGF-IR這一靶點對甲狀腺眼病的重要作用，我國科學家也對其進行了相關藥物的研發。其中，由信達生物研發的替妥尤單抗已經第一個在中國人群中完成了III期臨床研究（RESTORE-1研究），且取得了亮眼的結果。
RESTORE-1研究[5]共納入82例患者，按照2:1隨機分配到替妥尤單抗組和安慰劑組。治療時間為24周。主要研究終點為第24周時研究眼的眼球突出應答率（即研究眼的眼球突出較基線減少≥2mm，且不伴有對側眼眼球突出增加≥2mm的受試者百分比）。
研究結果顯示：替妥尤單抗組眼球突出應答率為85.8%，安慰劑組僅為3.8%，差異具有統計學意義。替妥尤單抗組眼球突出度較基線回落2.85mm，而安慰劑組研究眼的眼球僅回落0.02mm（P<0.0001），替妥尤單抗顯著改善了患者的突眼度。
複視的變化：合併II、III期研究資料進行分析，治療24周時，替妥尤單抗組較安慰劑組複視顯著改善。
甲狀腺眼病臨床活動評分（CAS）的變化：第24周時，替妥尤單抗組研究眼的CAS值達到0或1分的受試者百分比為83.5%，而安慰劑組為16.6%（P<0.0001），替妥尤單抗組顯著高於安慰劑組。
眼球總應答率（定義為：眼球突出回落2mm同時CAS下降大於等於2分）：第24周時，替妥尤單抗組研究眼的眼球總應答率為80.2%，而安慰劑組只有3.6%，差異顯著（P<0.001）。
綜合以上研究結果，替妥尤單抗能夠顯著改善甲狀腺眼病患者的眼球突出度、疾病活動程度和生活質量，且研究治療期間，整體安全性良好。
談及RESTORE-1研究，張秀英教授表示：“在研究期間，發現部分甲狀腺眼病患者的治療效果比預期更佳，這些患者用藥後眼部的炎症、浮腫、突眼、複視等症狀迅速出現改善，而且整個試驗過程中，患者的接受度很高”。另外，張秀英教授研究發現對於既往激素治療效果不佳，病情更重或更復雜的甲狀腺眼病患者，替妥尤單抗依然能夠取得良好的療效。
病例分享
在分享中，張秀英教授介紹了研究中一例真實患者使用替妥尤單抗的治療經過。患者為成年男性。
現病史：2022年6月出現眼瞼浮腫、眼球突出、畏光流淚，當地醫院化驗甲功正常，促甲狀腺素受體抗體（TRAb）陽性，疑診甲狀腺眼病，間斷服用強的松近半年，但效果欠佳。2023年1月，患者上述表現加重且出現間斷複視，遂前來就診。
既往史/家族史：既往體健，有長期吸菸史，無甲亢或甲狀腺眼病家族史。
入院檢查：甲功大致正常，TRAb及甲狀腺刺激性免疫球蛋白（TSI）均陽性，MRI示雙側眼外肌增粗，眶內脂肪水腫。
診斷：甲狀腺眼病活動期（CAS右4-左5），突眼度（mm）25-121-28。
激素治療經過及效果：予以總劑量7.5g（0.75g 6次+0.5g 6次）的甲強龍衝擊治療。患者雙眼炎性症狀減輕，複查MRI雙眼眶內脂肪水腫及眼瞼水腫較前減輕，眼球突出及眼外肌增粗仍大致同前。
病情變化：激素治療結束4個月後，患者再次出現雙側眼瞼浮腫、結膜充血，複視加重，MRI見雙眼突出及眼外肌增粗較前加重，複查甲功大致正常。
替妥尤單抗治療經過及效果：患者使用替妥尤單抗進行治療，每3周1次靜脈輸注。期間患者自述畏光流淚症狀明顯緩解，未發生明顯不良反應。療程結束後評估CAS雙眼0分，突眼度23-121-25，左右眼分別較前回縮2mm、3mm，MRI示原眼球前突及眼外肌增粗水腫較前明顯改善（如圖所示）。該患者從2023年隨訪至今，甲狀腺眼病病情穩定。
治療體會：糖皮質激素治療反應不佳的中重度甲狀腺眼病患者接受替妥尤單抗治療，在改善疾病活動度、眼球突出度、複視及生活質量等方面具有顯著獲益。
治療前 治療後
優勢盡顯 真正可及替妥尤單抗獲批在即，值得期待
據悉，信達生物研發的替妥尤單抗預計於2025年2月份在我國獲批上市，屆時，將真正填補國內甲狀腺眼病靶向治療的空白。
張秀英教授表示：“我們知道，臨床試驗的入排標準十分嚴格。在替妥尤單抗上市後，預計將會得到更加多樣化的應用。除了中重度的急性期新發患者，等待手術的患者、激素治療無效的中重度活動期患者、激素治療禁忌證、不能耐受激素治療的患者，都可能從這一藥物中獲益。我們要在個體化應用中積累使用經驗。相信隨著替妥尤單抗的廣泛應用，以及該領域更多藥物的獲批，甲狀腺眼病患者的治療選擇會越來越多，其預後也會越來越好。我們對此充滿期待。”
專家簡介
張秀英 教授
臨床醫學博士，主任醫師
就職於北京大學人民醫院，北京大學糖尿病中心
在Nature Aging、Diabetologia等發表多篇高影響論文
兼任《中國糖尿病雜誌》編委、北京內分泌代謝病學會甲狀腺專委會常委
參考文獻：
[1]辛穎,楊乃龍. 甲狀腺眼病診治進展[J]. 中國臨床保健雜誌,2022,25(6):750-754.
[2]趙靜曉,王萍,蔣敏敏,等. 生物製劑在甲狀腺相關眼病中的研究進展[J]. 國際眼科雜誌,2024,24(5):772-777.
[3]劉瑩,朱武飛,趙雅,等. 甲狀腺相關眼病的臨床防治進展[J]. 中國醫藥科學,2023,13(21):53-56.
[4]Burch H B, Perros P, Bednarczuk T, et al. Management of thyroid eye disease: a consensus statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association[J]. European thyroid journal, 2022, 11(6).
[5]2024 CDS精彩速遞 | 替妥尤單抗：治療甲狀腺眼病的劃時代新星https://mp.weixin.qq.com/s/RiLEmpl12mzWcsI3rwvzAA
“此文僅用於向醫療衛生專業人士提供科學資訊，不代表平臺立場”
