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2024年，婦科腫瘤的治療取得了哪些進展？
在全球範圍內，婦科惡性腫瘤對女性的生命健康帶來嚴重威脅。根據國際研究機構2020年釋出的資料，全球每年新增約133萬例婦科惡性腫瘤患者，死亡約54萬例[1]，疾病負擔十分沉重。其中，宮頸癌、卵巢癌和子宮內膜癌是三大較為常見的婦科惡性腫瘤。
所幸，醫學的持續進步正引領著婦科腫瘤臨床診療的深刻變革。在2024年，婦科腫瘤領域在免疫治療、靶向治療、抗體藥物偶聯物（ADC）治療以及聯合療法等方面取得了重要突破，多項高水平研究成果相繼發表，有力地推動了臨床診療實踐的發展。值此辭舊迎新，永珍更新之際，“醫學界”特邀復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授回顧2024年度婦科腫瘤領域的重要進展，以啟迪臨床實踐。
2024年研究進展
在宮頸癌一線治療的相關研究中，Ⅲ期KEYNOTE-826研究採用了帕博利珠單抗+化療±貝伐珠單抗治療PD-1陽性（CPS≥1）的持續、復發或轉移性宮頸癌患者，Ⅲ期BEATcc研究則評估了阿替利珠單抗+化療+貝伐珠單抗在轉移、持續或複發性宮頸癌患者中的療效和安全性。
儘管這兩項研究均取得了陽性結果，但KEYNOTE-826方案的適宜人群需滿足PD-L1陽性，而BEATcc研究則要求必須聯用貝伐珠單抗。此外，這兩項研究的入組人群以國外患者為主。對此，吳小華教授表示：“中國宮頸癌患者約佔全球1/4。我們需要思考如何將中國的臨床經驗，特別是中國的藥物，推向世界，為中國的患者服務，為甚至是全球的患者服務。”
COMPASSION-16研究：卡度尼利單抗+含鉑化療±貝伐珠單抗一線治療
卡度尼利單抗為靶向PD-1/CTLA-4的雙特異性抗體，屬於中國原研的、“first in class”的創新藥物。 Ⅲ期COMPASSION-16研究評估了卡度尼利單抗或安慰劑+含鉑化療±貝伐珠單抗一線治療持續、復發或轉移性宮頸癌的療效和安全性。 共445例中國患者入組該研究，卡度尼利單抗組（n=222）和安慰劑組（n=223）基線特徵均衡。 卡度尼利單抗組較安慰劑組的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）均顯著延長（HR分別為0.62和0.64； 圖1），並且無論PD-L1表達狀態如何，以及是否使用貝伐珠單抗，卡度尼利單抗組的獲益在所有預設亞組中均一致 [2] 。
在2024年國際婦科癌症學會全球會議（IGCS）上，吳小華教授就COMPASSION-16研究作口頭彙報，其研究全文同步發表於Lancet主刊。此外，該研究也獲得了2024年IGCS的GLOBAL IMPACT ABSTRACT獎，彰顯了吳小華教授團隊以及整個中國婦科腫瘤界的成就。
圖1. COMPASSION-16研究的PFS（左）和OS（右）KM曲線
Ⅱ期SHR-1210-Ⅱ-217研究：法米替尼+卡瑞利珠單抗二線治療
吳小華教授團隊開展的Ⅱ期SHR-1210-Ⅱ-217研究探索了去化療（chemo free）方案，即小分子抗血管生成藥法米替尼+PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在持續、復發或轉移性宮頸癌中的應用。
在2024年美國婦科腫瘤學會（SGO）會議上，SHR-1210-Ⅱ-217研究公佈了生存資料。經13.6個月的中位隨訪，法米替尼與卡瑞利珠單抗聯合治療組在意向治療（ITT）人群中的中位OS延長至20.6個月，較卡瑞利珠單藥組延長近6個月（14.9個月），顯著優於研究者選擇的化療組（13.9個月）[3]。對於二線治療的復發或轉移性宮頸癌患者而言，該方案實現了生存顯著提升。特別是在未使用化療，而是選擇小分子TKI藥物和PD-1抑制劑的情況下。
目前該研究仍在繼續進行之中，而另一項Ⅲ期臨床研究則探索了“chemo free”能否推至復發或轉移性宮頸癌患者的一線治療之中，期待後續研究結果的公佈。
ADC藥物
多種ADC藥物在2024年度的國際腫瘤大會中公佈了最新成果，特別是來自於中國的Trop2 ADC戈沙妥珠單抗、HER2 ADC維迪西妥單抗、靶向Nectin-4的在研ADC藥物9MW2821等，均在治療宮頸癌的臨床研究中顯示出令人鼓舞的療效。
2024年研究進展
卵巢透明細胞癌的免疫反應機制及治療策略
卵巢透明細胞癌是卵巢癌的一種獨特亞型，患者預後較差。此外，卵巢透明細胞癌的發病具有較明顯的人種和地域差異，中國以及其他亞洲女性的發病率明顯高於西方國家。
2024年11月，吳小華教授團隊在Journal for ImmunoTherapy of Cancer雜誌發表了一篇題為“Genetic and therapeutic heterogeneity shape the baseline and longitudinal immune ecosystem of ovarian clear cell carcinoma”的研究（基因和治療的異質性塑造卵巢透明細胞癌的基線及縱向免疫生態系統）。
該研究發現，卵巢透明細胞癌表現出由遺傳和治療壓力形成的動態免疫結構，將為ARID1A作為免疫治療標誌物在卵巢透明細胞癌中的應用提供理論依據。並且，透過比較複發性和初治性卵巢透明細胞癌的免疫生態系統構架，識別驅動卵巢透明細胞癌動態進展的微環境因素，在臨床佇列中，脂質代謝相關分子CD36和CD47高表達與更差的PFS相關。空間轉錄組及免疫組織化學分析也識別出卵巢透明細胞癌所形成的纖維化和新生血管生態位，提示了非免疫基質細胞在腫瘤發展中的關鍵作用[4]。
L-MOCA研究：奧拉帕利在亞洲鉑敏感復發卵巢癌中的維持治療
L-MOCA研究是目前首個由中國研究者主導，旨在評估PARR抑制劑奧拉帕利應用於亞洲鉑敏感復發卵巢癌維持治療的Ⅲ期臨床試驗。 在2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，L-MOCA研究的中期OS分析結果公佈： 中位隨訪40個月，ITT人群的中位OS達到了54.4個月，42個月OS率接近60% [5] 。
表1. L-MOCA研究的OS結果
截至目前，奧拉帕利仍是唯一在卵巢癌一線維持治療能兼顧PFS和OS獲益的PARP抑制劑。SOLO-1、PAOLA-1、SOLO2以及本次公佈的L-MOCA等研究結果共同表明，奧拉帕利單藥或聯合抗血管生成藥物均能在一線維持治療中為卵巢癌患者帶來的OS獲益，助力卵巢癌走向“慢病化”管理。
DUO-O研究：度伐利尤單抗+貝伐珠單抗+奧拉帕利在新診斷卵巢癌中的維持治療
2024年歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會報告了Ⅲ期DUO-O研究的最終PFS資料和中期OS更新資料，進一步證實了免疫治療+奧拉帕利在卵巢癌一線維持治療中的切實獲益，且奧拉帕利的獲益人群突破了BRCA、同源重組缺陷（HRD）等生物標誌物的限制，擴充套件至HRD陰性的全人群（表2），從而進一步夯實了奧拉帕利在卵巢癌治療領域的重要地位[6]。
表2. DUO-O研究PFS和OS分析結果
NORA研究：尼拉帕利在中國鉑敏感復發卵巢癌中的維持治療
Ⅲ期NORA研究評估了PARP抑制劑尼拉帕利個體化起始劑量維持治療在中國鉑敏感複發性卵巢癌患者的應用。最終OS結果亮相於2024 SGO年會：鉑敏感複發性卵巢癌患者無論是否有gBRCA突變，與安慰劑相比，使用個體化起始劑量的尼拉帕利維持治療均顯示出更有利的OS獲益趨勢，儘管安慰劑組中有46.6%的患者後續交叉使用了PARP抑制劑治療；與安慰劑相比，尼拉帕利在無鉑間期（CFI），至首次後續治療時間（TFST）和PFS-2等結局方面也顯示出更有利的結果[7]。
ADC藥物
2024年ESMO大會報告了索米妥昔單抗的Ⅲ期MIRASOL研究更新結果。截至2023年10月27日，在葉酸受體α（FRα）高表達的鉑耐藥卵巢癌患者中，索米妥昔單抗的中位PFS、OS和部分緩解率（PRR）均優於化療組[8]。
2024年子宮內膜癌研究進展
一線治療
DUO-E研究：Ⅲ期DUO-E研究旨在評估度伐利尤單抗+奧拉帕利對比度伐利尤單抗單藥或對照組的療效和安全性 [9] 。 其研究結果顯示，在dMMR亞組中，度伐利尤單抗組vs對照組的PFS HR為0.42，度伐利尤單抗+奧拉帕利組vs對照組的PFS HR為0.41（圖3）。 在pMMR亞組中，度伐利尤單抗組vs對照組的PFS HR為0.77，度伐利尤單抗+奧拉帕利組vs對照組的PFS HR為0.57（表3）。 2024年的SGO、ASCO、ESMO等多項國際會議均公佈了DUO-E研究的多項最新成果。
表3. DUO-E研究的PFS分析結果
基於DUO-E研究結果，2024年6月14日，美國食品藥品監督管理局（FDA）批准了度伐利尤單抗聯合卡鉑和紫杉醇，隨後度伐利尤單抗單藥治療dMMR型的原發性晚期或複發性子宮內膜癌。歐洲藥品管理局（EMA）在此基礎上，新增批准度伐利尤單抗+化療作為一線治療，隨後奧拉帕利+度伐利尤單抗維持治療用於pMMR型晚期或複發性子宮內膜癌。
2024年6月17日，FDA批准帕博利珠單抗+卡鉑和紫杉醇，隨後單藥帕博利珠單抗，用於原發性晚期或複發性子宮內膜癌。此外，今年8月，FDA擴大了多塔利單抗聯合化療一線治療晚期子宮內膜癌的適應症人群，由去年7月獲批用於dMMR/MSI-H人群，擴充套件至全人群。
二線治療
2024年ASCO會議公佈的一項Ⅱ期試驗結果顯示，卡度尼利單抗聯合侖伐替尼在既往含鉑化療後出現疾病進展的晚期子宮內膜癌患者中表現出有希望的抗腫瘤活性，客觀緩解率（ORR）為52.4%，疾病控制率（DCR）為90.5% [10] 。
另外，2024年ASCO大會還報告了開放標籤、Ⅱ期KEYVIBE-005研究B1佇列結果，該研究評估了TIGIT抑制劑Vibostolimab聯合帕博利珠單抗治療經治的晚期dMMR型子宮內膜癌的療效和安全性。研究共納入40例患者，ORR為65%；13%的患者完全緩解，53%的患者部分緩解，中位持續緩解時間（DoR）為13.7個月；中位PFS為15.0個月，12個月PFS率為58%；中位OS未達到，12個月OS率為82%[11]。
還值得一提的是，對於復發或轉移性子宮內膜癌患者，國外已有“可樂組合”（侖伐替尼+帕博利珠單抗）。而在中國，今年也有兩項重要的研究報道。其中，貝莫蘇拜單抗聯合安羅替尼治療復發或轉移性子宮內膜癌的Ⅱ期研究顯示，在非MSI-H/dMMR患者中，該組合的ORR達到了31.76%，中位PFS為8.4個月，中位OS為21.72個月（表4）[12]。這一研究結果為中國的復發或轉移性子宮內膜癌患者提供了新的治療選擇。
表4. TQB2450-Ⅱ-08研究療效總結
攜手共創未來——婦科腫瘤醫生培養與臨床研究的方向
在深入探討了2024年度婦科腫瘤治療領域的顯著成就後，訪談的視角轉向了另一個核心議題——婦科腫瘤醫生的培養與學科建設。 這一議題不僅關乎當前治療水平的提升，更是為婦科腫瘤的臨床研究奠定堅實的人才基礎。
根據美國國家綜合癌症網路（NCCN）指南，對於晚期初診的卵巢癌患者，由婦科腫瘤專科醫生進行評估和手術可以大大提高卵巢癌患者的生存率。這強調了婦科腫瘤專科醫師培訓和認證制度在提高婦科腫瘤整體治療水平上的重要性。2024年，由中國抗癌協會整合婦科腫瘤委員會發起的“中國婦科腫瘤專科醫生能力建設以及認證專案”正式啟動。
專案內容涵蓋了理論學習、實訓營、指南解讀或指南學習等多個維度。以實訓營為例，實訓營讓學員有機會親身參與到實際診療過程中，透過面對面的教學和觀摩，快速提升實踐能力。考試專案則作為檢驗學員學習成果的重要環節，包括理論考試、病例考試以及手術技巧考試。吳小華教授強調，該專案的實施，不僅將培養出第一批認證的中國婦科腫瘤醫生，更對推動婦科腫瘤診療的同質化、規範化具有深遠意義。
最後，吳小華教授進一步指出，中國婦科腫瘤診療具有三大特點：婦科腫瘤醫生數量眾多、患者群體龐大，以及國內創新藥業的支援。臨床醫生、藥廠及藥商三者的合作已成為未來發展的重要趨勢，以共同應對婦科腫瘤領域所面臨的挑戰與機遇。例如，免疫治療在子宮內膜癌方面已取得一定進展，實現了全人群的“chemo free”。然而，在卵巢癌領域，免疫治療手段尚顯匱乏，透明細胞癌的治療可能為一個開端。此外，細胞治療如CAR-T、TCR-T等在中國宮頸癌、卵巢癌患者中的應用前景如何，仍需深入探索。這也再次強調了培養臨床科學家，即臨床醫生的重要性。
專家簡介
吳小華 教授
復旦大學附屬腫瘤醫院主任醫師、博士生導師、婦科腫瘤MDT首席專家
中國抗癌協會整合婦科腫瘤委員會 執行主任
中國抗癌協會卵巢癌專委會 主任委員
中國初級衛生保健基金會婦科專委會 主任委員
中國抗癌協會上海抗癌協會 常務理事
中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 理事
中國抗癌協會婦科腫瘤專委會前任主任委員
上海市抗癌協會婦科腫瘤專委會 前任主任委員
曾任國際婦病學會(IGCS)教育委員會委員、亞大地區理事候選人
美國婦科腫瘤學會(SGO)國際委員會委員
美國西北大學Fernberg 醫學院婦產科系兼職教授等
參考文獻：
[1]首都醫科大學腫瘤學系婦科腫瘤學組. 婦科常見惡性腫瘤全專結合管理專家共識[J]. 中國全科醫學,2024.
[2]Wu X, Sun Y, Yang H, et al. Cadonilimab plus platinum-based chemotherapy with or without bevacizumab as first-line treatment for persistent, recurrent, or metastatic cervical cancer (COMPASSION-16): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial in China[J]. Lancet. 2024 Oct 26;404(10463):1668-1676.
[3] X. Wu, L. Xia，et al. Overall survival with camrelizumab plus famitinib versus camrelizumab alone and investigator’s choice of chemotherapy for recurrent or metastatic cervical cancer. 2024 SGO.
[4]Xia S, Chen L, Yu M, et al. Genetic and therapeutic heterogeneity shape the baseline and longitudinal immune ecosystem of ovarian clear cell carcinoma[J]. J Immunother Cancer. 2024 Nov 27;12(11):e010069.
[5]Qing-lei Gao, et al. Overall survival (OS) in patients with platinum-sensitive relapsed ovarian cancer (PSROC) treated with olaparib maintenance monotherapy: Update from the L-MOCA trial. 2024 ASCO，5559.
[6]Philipp Harter, et al.Durvalumab plus paclitaxel/carboplatin plus bevacizumab followed by durvalumab, bevacizumab plus olaparib maintenance among patients with newly-diagnosed advanced ovarian cancer without a tumor BRCA1/BRCA2 mutation: Updated results from DUO-O/ENGOT-OV46/GOG-3025.2024 SGO.
[7] Niraparib maintenance therapy using an individualized starting dose in patients with platinum-sensitive, recurrent ovarian cancer (NORA Trial): Final overall survival analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase Ⅲ trial.2024 SGO scienfical plenary LBA.
[8]Banerjee S, et al. Safety and efficacy results in patients who received dose modifications in the phase 3 MIRASOL (GOG 3045/ENGOT-ov55) trial of mirvetuximab soravtansine vs investigator’s choice chemotherapy (ICC) in platinum-resistant ovarian cancer (PROC) with high folate receptor-alpha expression. 2024 ESMO，44O.
[9]Westin SN, Moore K, Chon HS, et al. Durvalumab Plus Carboplatin/Paclitaxel Followed by Maintenance Durvalumab With or Without Olaparib as First-Line Treatment for Advanced Endometrial Cancer: The Phase III DUO-E Trial[J]. J Clin Oncol. 2024 Jan 20;42(3):283-299.
[10]Cadonilimab plus lenvatinib in patients with advanced endometrial cancer: A multicenter, single-arm, phase II trial. 2024 ASCO,5600.
[11]Vibostolimab coformulated with pembrolizumab (vibo/pembro) for previously treated advanced mismatch repair–deficient (dMMR) endometrial cancer: Results from cohort B1 of the phase 2 KEYVIBE-005 study. 2024 ASCO, 5502.
[12]Xiaohua Wu et al., Benmelstobart (TQB2450) combined with anlotinib hydrochloride capsule in the treatment of advanced, recurrent, or metastatic endometrial cancer: A multicohort, open label, multicenter, phase II clinical trial (TQB2450-II-08).JCO 42, 5593-5593(2024).
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