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曲妥珠單抗+帕妥珠單抗在早期乳腺癌中迎來新研究結果
人表皮生長因子受體2（HER2）靶向治療改變了HER2陽性早期乳腺癌患者的治療格局，以曲妥珠單抗為基礎的方案已經成為HER2陽性乳腺癌的標準治療藥物，在早期和晚期應用中都得到了臨床研究的驗證。其中，曲妥珠單抗聯合化療顯著提高了其病理完全緩解（pCR）率和總生存（OS）率。然而，多數患者仍未達到pCR，且疾病複發率高，亟需更有效的治療策略以改善預後。
近期，Nature Communications發表了PEONY研究的最新結果，針對上述問題給出了答案。該研究由復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授、黃亮教授牽頭開展，旨在評估帕妥珠單抗/安慰劑+曲妥珠單抗+化療在HER2陽性乳腺癌中的療效和安全性，進一步證實了HER2雙重阻斷策略（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗）的積極作用。
圖1：研究首頁截圖
帕妥珠單抗和曲妥珠單抗協同增效，
EFS和DFS雙重獲益
研究納入了329例既往未接受過化療、美國東部腫瘤協作組（ECOG）評分為0-1分、左室射血分數（LVEF）≥55%、原發腫瘤大小>2cm的早期或區域性晚期HER2陽性乳腺癌患者，並以2：1的比例隨機分配至帕妥珠單抗組（n=219）和安慰劑組（n=110），接受帕妥珠單抗（840mg負荷劑量，420mg維持劑量）/安慰劑+曲妥珠單抗（8mg/kg負荷劑量，6mg/kg維持劑量）+多西他賽治療（每3周給藥1次，4個週期），隨後接受輔助化療（5-氟尿嘧啶+表柔比星+環磷醯胺，每3周給藥1次，3個週期）。主要終點是pCR，次要終點包括無事件生存期（EFS）、無疾病生存期（DFS）和OS。
在PEONY研究的既往結果[1]中，與安慰劑組相比，帕妥珠單抗組的pCR更高（39.3%vs21.8%），兩組差異為17.5%（95%CI：6.9%-28.0%，P=0.001），達到了主要終點。此次更新的主要是長期療效結果（3年和5年）。
▌EFS結果
中位隨訪時間為62.9個月時，與安慰劑組相比，帕妥珠單抗組的3年EFS率更高（88.9%vs79.7%），顯示出9.2%的改善（95%CI：0.29-18.1，P=0.043）。在5年EFS率方面，帕妥珠單抗組的結果也更優（84.8%vs73.7%），顯示出11.1%的改善（95%CI：1.2-21.0，P=0.027），風險比（HR）為0.53（95%CI：0.32-0.89）（圖2）。這表明，在曲妥珠單抗＋化療的治療方案中加入帕妥珠單抗能夠顯著改善患者的EFS結果，具有優良的長期療效。
圖2：EFS結果
▌DFS結果
同樣，這種改善趨勢也體現在DFS方面。與安慰劑組相比，帕妥珠單抗組的3年DFS率（90.1%vs81.1%）改善了9.0%（95%CI：0.30-17.7，P＝0.043）。此外，帕妥珠單抗組和安慰劑組的5年DFS率分別為86.0%和75.0%，顯示出11.0%的改善（95%CI：1.2-20.7，P=0.028），HR為0.52（95%CI：0.30-0.88）（圖3）。
圖3：DFS結果
▌亞組分析
研究根據年齡、疾病階段、激素受體（ER/PgR）狀態、腫瘤分期、淋巴結狀態等將患者分為不同的亞組，進行進一步的探索。結果顯示，帕妥珠單抗在預先設定的亞組中均能帶來EFS和DFS獲益，與研究結果保持一致（圖4）。
值得注意的是，研究還根據總pCR（tpCR）狀態對DFS進行亞組分析，結果顯示，無論是否達到tpCR，帕妥珠單抗組的DFS率均優於安慰劑組，其中，在未達到tpCR亞組中，相比於安慰劑組，帕妥珠單抗組的DFS獲益尤為明顯：3年DFS率88.3%vs76.8%，5年DFS率82.1%vs68.8%。
▌安全性
在安全性方面，帕妥珠單抗組和安慰劑組分別有218例（100%）和109例（99.1%）患者發生任何級別的不良事件（AE），兩組的嚴重不良事件（sAE）（17.0%vs13.6%）和≥3級AE的發生率（70.6%vs68.2%）均相似，其中，最常見的≥3級AE是中性粒細胞減少症（59.2%vs55.5%）、白細胞減少症（34.4%vs34.5%）和粒細胞減少性發熱（5.0%vs3.6%）。總的來說，HER2雙重阻斷策略（帕妥珠單抗+曲妥珠單抗）的安全性可控，未發現新的安全性訊號。
回顧既往，曲帕雙靶始終帶來生存獲益
此前，針對HER2雙重阻斷治療策略的療效和安全性，NeoSphere和APHINITY研究均進行了探索，且取得了較為積極的結果：
NeoSphere研究[2]：該研究比較了4種治療方案（A組：曲妥珠單抗+多西他賽，B組：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+多西他賽，C組：帕妥珠單抗+曲妥珠單抗，D組：帕妥珠單抗+多西他賽）在HER2陽性乳腺癌中的應用。結果表明，A組、B組、C組和D組的5年無進展生存（PFS）率分別為81%、86%、73%和73%；DFS獲益結果與其保持一致，5年DFS率分別為81%、84%、80%和75%。這表明在新輔助治療方案中加入帕妥珠單抗能夠帶來PFS和DFS獲益。
APHINITY研究：該研究也對帕妥珠單抗/安慰劑+曲妥珠單抗＋化療在HER2陽性乳腺癌患者中的療效進行評估。結果表明，在高復發風險患者（即淋巴結陽性患者）中，復發或死亡風險降低28%，且8年侵襲性DFS顯示出4.9%的改善（86.1%vs81.2%）。
同時，此次PEONY試驗最終分析結果的公佈，在既往研究的基礎上進一步證實了帕妥珠單抗在改善HER2陽性乳腺癌患者的5年EFS和DFS方面的優良療效，且耐受性良好，為預後不佳的患者提供了新的治療選擇。
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參考文獻：
[1]Shao, Z. et al. Efficacy, safety, and tolerability of pertuzumab,trastuzumab, and docetaxel for patients with early or locally advanced ERBB2-positive breast cancer in asia: the PEONY phase 3 randomized clinical trial. JAMA Oncol. 6, e193692 (2020).
[2]Gianni, L. et al. 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial. Lancet Oncol. 17, 791–800 (2016).
[3]Loibl, S. et al. Adjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with early HER-2 positive breast cancer in APHINITY: 8.4 years’follow-up. Ann. Oncol. 33, VP6–2022 (2022).
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