*僅供醫學專業人士閱讀參考
護“胃”健康，T-DXd助力診療
2024年11月29日，是我國第六個“胃癌關愛日”，今年的主題是“護胃健康，遠離胃癌”。胃癌是常見惡性腫瘤之一，早期胃癌可無症狀，或僅表現為消化道不良症狀，導致部分患者就醫時已為區域性進展期或晚期，失去手術治療機會。對於晚期胃癌，隨著創新藥物的不斷湧現，新型抗體藥物偶聯物（ADC）德曲妥珠單抗（T-DXd，DS-8201）以其卓越的療效在HER2陽性晚期胃癌的治療中取得了顯著突破，成為曲妥珠單抗經治後的優選藥物。同時，T-DXd在HER2低表達患者中也表現出優異的療效，這得益於其強效的旁觀者效應。醫學界腫瘤頻道特別邀請中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院楊文慧教授和河南省腫瘤醫院劉鶯教授深入剖析HER2表達胃癌的精準診療現狀與突破，探討T-DXd如何引領胃癌治療的新時代。
HER2表達與晚期胃癌診斷：精準醫療的深度探索
在胃癌治療領域，精準醫療理念的普及使得對特定基因或蛋白表達的研究變得愈發關鍵。其中，HER2作為發生發展的重要靶點，在胃癌中的作用尤為突出。HER2的過表達往往預示著胃癌患者的預後不良，腫瘤更易發生漿液性浸潤、淋巴結轉移及遠處臟器轉移[1]。因此，HER2狀態的精準判定對於指導胃癌患者的治療選擇具有至關重要的作用。
HER2檢測在胃癌診斷中佔據舉足輕重的地位，它不僅是醫生評估患者病情、制定精準治療方案的重要依據，也是推動胃癌精準醫療深入發展的關鍵一環。透過HER2檢測，醫生能夠將胃癌患者精確細分為HER2高表達、HER2低表達和不表達三類，針對不同情況採取相應的治療措施。特別是對於那些HER2表達陽性的患者，醫生可能會考慮採用針對HER2的靶向治療藥物，以期獲得更佳的治療效果，從而延長患者的生存期並改善其生活質量。隨著基因檢測技術的飛速發展，HER2檢測已成為胃癌診斷中的常規專案，在國內三級醫院得到了廣泛應用，為胃癌患者提供了全面的診斷資訊。然而，儘管HER2檢測技術已經相對成熟，但在實際應用過程中仍面臨一些挑戰。
首先，我國HER2陽性胃癌檢出比例相對較低。國內既往兩項大型多中心研究資料顯示，中國胃癌患者HER2陽性率為12%～13%[2-3]，而國外研究顯示約20%的胃癌患者存在HER2基因擴增或蛋白過表達[4]，我國HER2陽性檢出率與國外HER2陽性比例存在一定的差異。這可能是由於我國不同醫生或實驗室在解讀HER2檢測結果時存在差異，導致對HER2陽性的判斷不夠明確。此外，胃癌組織中的HER2表達可能存在異質性，即不同部位或不同階段的腫瘤組織可能表現出不同的HER2表達水平，這也增加了評判HER2狀態的複雜性。
其次，一線治療後HER2表達可能發生改變對臨床用藥的精準選擇也是一個重要挑戰。部分患者在經過一線治療後，其HER2表達水平可能發生變化。然而，由於二次穿刺的難度較大且不易普及，醫生往往難以獲取治療後腫瘤組織的HER2狀態資訊，這在一定程度上限制了HER2檢測在胃癌治療中的應用。
面對這些挑戰，醫學界需要繼續努力研究和探索。一方面，需要加強對HER2檢測技術的研發和最佳化，提高檢測的準確性和可靠性；另一方面，需要加強對胃癌組織異質性的研究，以更好地理解和評估HER2狀態在胃癌治療中的作用。同時，也需要探索更加便捷、有效的檢測方法，以便獲取治療後腫瘤組織的HER2狀態資訊，為胃癌患者提供更加精準的治療方案。
T-DXd：從HER2高表達到低表達，胃癌患者的治療新選擇
近年來，隨著新型藥物的湧現，為晚期胃癌這一難治性癌症提供了新的治療希望。其中，T-DXd作為新一代ADC，其卓越的臨床表現尤為引人注目。DESTINY-Gastric01研究[5]顯示，在HER2陽性晚期胃癌或胃食管交界腺癌患者三線及三線治療中，T-DXd的客觀緩解率（ORR）為51.3%，疾病控制率（DCR）達85.7%，中位總生存期（OS）為12.5個月，中位無進展生存期（mPFS）為5.6個月，超80%的患者病情得到有效控制，成為目前有且唯一HER2陽性晚期胃癌三線治療中OS突破1年的藥物，且DESTINY-Gastric06研究[6]也進一步證實了其在中國人群中的一致性獲益。T-DXd已成為我國胃癌三線標準治療藥物，給患者提供了新的希望。
此外，T-DXd的治療效果並不僅限於HER2高表達的患者。DESTINY-Gastric01研究也同時納入了HER2低表達人群[7]。探索性分析顯示，在IHC2+/ISH-人群中，接受T-DXd治療ORR達26.3%，中位OS達7.8月，中位PFS達4.4月，DCR達89.5%；在IHC1+人群中觀察到同樣獲益，這表示HER2低表達胃癌患者同樣可以從T-DXd的治療中獲益。這一發現得益於T-DXd精巧的結構設計和其獨特的強效旁觀者效應，使得HER2表達水平較低的患者，也能從T-DXd的治療中得到獲益。
隨著越來越多的試驗得到陽性結果，T-DXd的臨床應用和認可度也在不斷提升。目前，該藥物已在美國、日本、歐盟等多個國家和地區獲批上市，用於治療HER2陽性晚期胃癌。在國內，T-DXd也已被納入《中國臨床腫瘤學會（CSCO）胃癌診療指南》等權威指南，作為HER2陽性晚期胃癌的三線標準治療藥物進行推薦。此外，HER2陽性胃癌三線適應證也已在國內獲批。昨日，T-DXd乳腺癌雙適應症正式納入2025年國家醫保目錄。相信隨著T-DXd後續的價格調整，也將惠及更多患者。
動態監測與重複活檢：確保治療決策的精準、時效與有效性
鑑於HER2表達水平可能隨病情進展而發生變化，動態監測其表達狀態成為精準治療不可或缺的一環。透過在治療前後進行重複活檢，醫生能夠實時掌握患者HER2表達的變化情況，為調整治療方案提供科學依據。同時，探索利用（CTC）和迴圈腫瘤DNA（ctDNA）等新型生物標誌物進行動態監測，有望為那些無法接受二次穿刺的患者提供新的檢測途徑，進一步拓寬精準治療的適用範圍，同時，這種監測方式甚至能比傳統CT掃描更早地發現腫瘤進展，為及時調整治療方案提供時間視窗。
以DESTINY-Gastric01研究[5]為例，研究團隊利用最新可得的腫瘤樣本對患者的HER2陽性狀態進行了集中評估。對於在一線化療後未能提供額外腫瘤樣本的患者，研究團隊會確保其治療前HER2陽性狀態的確認；而對於能在後續治療階段繼續提供腫瘤樣本的患者，研究團隊則持續利用這些寶貴樣本進行深入檢測。所有HER2陽性樣本均進行集中評估，而樣本的採集時間則根據患者的具體情況靈活調整。研究團隊不僅在治療前進行了組織活檢，在治療過程中還同步收集了血液樣本以進行深入的ctDNA分析，實現了多維度、全方位的監測。因此，該研究不僅強調了精確判定HER2狀態對於治療決策的重要性，更透過在整個治療過程中實施動態監測與重複活檢的策略，緊密跟蹤HER2表達水平的變化，從而確保了治療決策的精準性、時效性和有效性，為患者帶來了更加個性化、高效的治療方案。
此外，為了進一步提升HER2低表達檢測的準確性，採用更先進的檢測技術和方法，如更敏感的IHC/ISH檢測技術顯得尤為重要。然而，技術的提升還需與人員的專業能力相結合。因此，加強病理醫生的專業培訓，使之嚴格參照《胃癌胃鏡活檢標本HER-2檢測中國專家共識（2023版）》[8]進行規範化操作，對於提高病理醫生對HER2低表達的判讀能力具有重要指導意義。為了進一步最佳化病理與臨床的合作模式，建立多學科會診體系（MDT），可以充分發揮各學科的優勢，為患者提供更加全面、個性化的治療方案。在這一體系下，病理與臨床之間的資訊共享和溝通將得到加強，確保治療方案的準確性和及時性，從而最大限度地提高治療效果。
總結
T-DXd作為新一代ADC的代表，在HER2表達胃癌的精準診療中展現出卓越的療效和廣泛的應用前景。透過動態監測HER2表達狀態與重複活檢，結合先進的檢測技術和MDT，我們得以更加精準、及時地調整治療方案，可以進一步提高胃癌精準治療的效率，為患者帶來更多的希望和選擇，以及更好的治療效果。未來，期待更多創新藥物的湧現，為HER2表達胃癌患者帶來更加精準、有效的治療方案。
* 截至文章發稿日
專家簡介
楊文慧 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院山西醫院（山西省腫瘤醫院）消化內科主任
腫瘤學博士 生物學博士後 博導
共青團山西省青年崗位能手
山西省衛生健康領域“三晉英才”青年優秀人才
山西省衛生健康領域醫學科技青年英才
中國抗癌協會青年理事
中國抗癌協會肝癌康復專委會常委
中國抗癌協會大腸癌專委會委員
中國抗癌協會老年腫瘤專委會委員
中國醫療保健國際交流促進會神經內分泌腫瘤專委會常委
中國腫瘤MDT聯盟山西牽頭專家
山西省抗癌協會常務理事
山西省抗癌協會消化腫瘤精準診療專委會主委
山西省抗癌協會老年腫瘤專業委員會青委會主任委員
山西老年和老年健康學會營養與支援治療專委會主委
山西抗癌協會大腸癌專委會、胃癌專委會、大腸癌MDT、奈米腫瘤專委會副主委
山西省醫師協會肝癌專委會副主委
山西省醫師協會免疫不良反應專委會副主委
《中華腫瘤雜誌》青年編委
《腫瘤研究與臨床》雜誌編委
主持國家自然科學基金/省級基金多項
專家簡介
劉鶯 教授
主任醫師，腫瘤學博士
河南省腫瘤醫院 腫瘤內科副主任，消化內三病區主任
北京癌症防治學會轉移性肝癌委員會 副主任委員
中國CSCO結直腸癌專家委員會 委員
中國CSCO胃癌專家委員會 委員
中國CSCO食管癌專家委員會 委員
中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會 委員
中國抗癌協會腫瘤化療專業委員會 委員
中國抗癌協會腫瘤支援治療專業委員會 委員
河南醫學會精準治療分會 副主委
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]Cheng J, Cai M, Wang G, Tao K. HER2 becomes a novel survival biomarker for gastric cancer patients: a pooled analysis. Ther Adv Med Oncol. 2024 Sep 5;16:17588359241271913.
[2]Sheng WQ, Huang D, Ying JM, et al. HER-2 status in gastric cancers: a retrospective analysis from four Chinese representative clinical centers and assessment of its prognostic significance[J]. Annals of oncology: official journal of the European Society for Medical Oncology, 2013,24(9):2360-2364.
[3]Huang D, Lu N, Fan Q, et al. HER-2 status in gastric and gastroesophageal junction cancer assessed by local and central laboratories: Chinese results of the HER-EAGLE study. PLoS One. 2013;8(11):e80290.
[4]Ariga S. History and Future of HER-2-Targeted Therapy for Advanced Gastric Cancer. J Clin Med. 2023;12(10):3391.
[5]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[6]Shen L, Chen P, Lu J, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia.172P.
[7]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd; DS-8201) in patients with HER2-low, advanced gastric or gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma: Results of the exploratory cohorts in the phase II, multicenter, open-label DESTINY-Gastric01 study. 2020 ESMO Mini Oral 1422.
[8]梁寒,李子禹,張小田,等.胃癌胃鏡活檢標本HER-2檢測中國專家共識（2023版）[J].中國腫瘤臨床,2023,50(19):973-982.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
