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以CNS症狀起病，三代ALK-TKI護航，全程未見CNS毒性。
目前，肺癌在我國的發病率和死亡率均位居惡性之首，其中肺癌腦轉移的發生率約為20%-65%[1-2]。腦轉移症狀複雜多變，部分患者甚至因腫瘤佔位導致腦疝，生命受到嚴重威脅。儘管腦轉移預後普遍不佳[3-4]，但近些年來醫療技術蓬勃發展，腦轉移的治療策略日趨豐富。除區域性治療手段外，全身治療在肺癌腦轉移中的作用亦不可忽視，特別是針對驅動基因突變的患者，採用具有高血腦屏障穿透性的小分子酪氨酸激酶抑制劑（TKI），對於無驅動基因突變的患者聯合免疫治療模式等等，均顯著提升了預後。
在ALK陽性肺癌的治療領域，靶向藥物不斷取得突破。其中，以洛拉替尼為代表的第三代ALK-TKI，憑藉其卓越的顱內療效，已成為ALK陽性肺癌患者的“一線優選”治療方案[5]，為腦轉移患者點亮新的治療希望。本期“臨床實戰薈”將分享一例靶向治療“征服”腦轉移的案例，該患者突發“吐詞不清及反應遲鈍”，完善MRI發現左額葉佔位壓迫導致發生大腦鐮下，進一步確診為ALK+晚期肺癌。一線予以洛拉替尼靶向治療，患者的症狀迅速得到顯著改善，1個月後病灶大幅縮小（顱內-77%，肺部-50%），5個月後顱內病灶已完全緩解（CR）。隨訪22個月，患者仍維持顱內CR，且全程耐受良好，未發生中樞神經系統（CNS）不良事件（AE）。該病例由北京天壇醫院施卉醫師提供，同時邀請北京天壇醫院李曉燕教授進行點評。
病例簡介
一、基本情況
基本資訊：男，67歲，退休職員
初診時間：2023年1月11日
初診主訴：突發吐詞不清及反應遲鈍5天
現病史：患者因“突發吐詞不清及反應遲鈍”，於2023年1月6日就診於北京某醫院，頭MRI提示：左額葉佔位，周圍水腫明顯，左側腦室受壓，大腦鐮下疝。予以脫水降顱壓等對症治療。轉診我院進一步診治。
既往史、個人史、藥敏史、家族史：無特殊
相關檢查：
查體：ECOG：2分；對答反應遲鈍，左側瞳孔對光反射可，右側瞳孔對光反射遲鈍，左側呼吸音降低，右肺呼吸音清，未聞及乾溼囉音，心律齊，心率84次/分。腹軟，無壓痛反跳痛肌緊張。雙下肢無水腫，四肢肌力減弱，因配合度欠佳無法準確評估肌力。
PET-CT：1.左肺上葉代謝增高灶，約9.5x8.2x6.9cm，首先考慮惡性病變伴遠端阻塞性炎症及肺不張；2.右肺門、縱隔、右側腋窩代謝增高淋巴結，轉移可能；3.左額胼胝體及左顳葉可見不規則密度及周圍大片水腫區。
圖1. 2023年1月11日PET-CT
血常規+CRP：CRP 70.75mg/L ↑ 、中性粒細胞絕對值8.41*10^9/L↑
腫瘤標誌物：癌胚抗原（CEA）26.14ng/mL ↑、糖類抗原125（CA125）195U/mL ↑、細胞角蛋白19（CYFRA21-1）6.28ng/mL ↑
超聲引導下肺佔位穿刺病理：（左肺）纖維組織內見分化差的癌組織，結合免疫組化結果符合肺腺癌。免疫組化：CK7（+）、TTF-1（+）、NapsinA（+）、ALK（D5F3：+）、PD-L1（22C3：TC+約70%）
基因檢測，組織，二代測序（NGS）：EML4-ALK（6.84%），ALK-AGPS（7.24%）
臨床診斷：左肺低分化腺癌（cT4N2M1c IV期；EML4-ALK+、ALK-AGPS+、PD-L1 70%），伴腋窩淋巴結轉移、腦轉移
二、治療經過
2023年1月19日，患者開始全身抗腫瘤治療，一線行“洛拉替尼（100mg qd）”靶向治療。同時繼續予以甘露醇和激素強效脫水以降低顱內壓，維持電解質平衡及內環境穩定，預防繼發性癲癇發生，以及進行抗感染、營養支援、護胃和補鈣等對症治療。
三、療效評估
治療後顱內病灶影像學變化：
圖2. 一線洛拉替尼治療前至5個月後的顱內病灶影像學變化對比
圖3. 一線洛拉替尼治療7個月後至22個月後的顱內病灶影像學變化對比
治療後的肺部病灶影像學變化：
圖4. 一線洛拉替尼治療前至3個月後的肺部病灶影像學變化對比
圖5. 一線洛拉替尼治療5個月後至22個月後的肺部病灶影像學變化對比
不良事件（AE）管理：
高脂血症：2月27日，患者首次檢測到高脂血症1級（總膽固醇289mg/dL，222mg/dL），予以瑞舒伐他汀（10mg qn）調脂，血脂指標逐漸下降。至5月19日，血脂指標已恢復正常範圍，至今仍規律服藥。
水腫：4月7日，患者出現雙下肢（腳踝）水腫1級，自4月10日起間斷口服利尿劑呋塞米，至5月水腫症狀完全消失，即停藥。
四、病例總結
患者老年男性，無吸菸史，以中樞神經系統（CNS）症狀急性起病，初始診斷為左肺低分化腺癌（cT4N2M1c、IV期；EML4-ALK+、ALK-AGPS+），伴腋窩淋巴結轉移、腦轉移。一線洛拉替尼靶向治療，1個月後，顱內及肺部均評效部分緩解（PR），其CNS症狀也得到了顯著改善。3個月後顱內及肺部均維持PR，5個月後顱內病灶進一步縮小至消失，達到CR。隨訪至今，患者的無進展生存期（PFS）已達22個月，肺部仍維持PR，顱內維持CR。整個治療期間，不良反應可耐受，主要AE包括高脂血症及雙下肢水腫，透過規律口服瑞舒伐他汀及短期使用利尿劑後即得到有效控制。
專家點評
肺癌腦轉移包括腦實質轉移和腦膜轉移，腦實質轉移最常見的發生部位為大腦半球，其次為小腦和腦幹[6]。腦轉移起病形式多樣，以急性腦疝為首發表現通常與不良預後相關[7]。腦疝可分為小腦幕切跡疝、枕骨大孔疝、大腦鐮下疝和蝶骨嵴疝等型別[8]，部分患者初期症狀隱匿，若未能及時干預，伴隨顱內壓不斷升高可導致腦幹等重要結構受壓，引發各種臨床症狀並迅速惡化，錯失搶救良機導致死亡[8-9]。
患者就診我院時，ECOG評分2分，雖經外院積極降顱壓治療，病情依舊危急。儘管手術切除是治療腦轉移灶的重要手段，但區域性複發率高，且術後的中位OS僅為11.0個月[10]。入院後予以積極對症支援，透過肺佔位穿刺活檢及基因檢測，快速明確患者為肺腺癌，分子特徵為常見的EML4-ALK融合伴罕見的ALK-AGPS重排突變。鑑於ALK融合亞型對ALK-TKI的反應各異，且ALK-AGPS突變的循證醫學相關證據匱乏，為追求更優的顱內控制及生存質量，最終決定採用洛拉替尼作為一線治療方案。
這一選擇是基於洛拉替尼在全球III期CROWN研究中的結果 ，2022年公佈的隨訪3年資料[11]顯示，在基線可測量腦轉移的患者中，顱內客觀緩解率（ORR）高達83.3%，3年無顱內進展率為72.8%。至2024年，5年隨訪資料[12]進一步顯示，ORR提升至92%，顱內CR率也高達58%，成為目前唯一使近60%患者顱內病灶完全消失的ALK-TKI。洛拉替尼憑藉卓越的血腦屏障穿透力，實現顱內有效藥物濃度，發揮強大的抗腫瘤作用。本病例中，患者用藥後顱內病灶迅速縮減，實現CR並保持至今，仍無復發跡象，證明了洛拉替尼在肺癌腦轉移治療中的高效性。同時，肺部病灶的同步改善，強調了全身治療在腦轉移治療中的重要性。
治療期間，患者主要出現高脂血症和雙下肢水腫等不良反應，但均透過規律口服降脂藥物及短期使用利尿劑得到了有效控制。在洛拉替尼的治療過程中，密切監測不良反應並及時採取干預措施，可以確保患者的治療安全性和耐受性。尤為值得注意的是，儘管患者以CNS症狀起病，但整個治療過程中未出現CNS AE，維持了較高的生活質量。
綜上所述，本例患者體現出洛拉替尼出色的顱內及肺部控制、良好的耐受性以及未出現CNS AE的優勢，確立了其在ALK陽性肺腺癌腦轉移患者治療中的優勢。此外，本院於2024年9月收治另一相似病例：患者為50歲女性，因CNS症狀（頭暈、頭痛、嘔吐及耳鳴等）起病，確診為ALK陽性右肺腺癌伴多發腦轉移，一線治療採用洛拉替尼（100mg qd）治療，症狀快速好轉，1個月後影像學複查提示多處顱內病灶大幅縮小，部分病灶未見明確顯示，同時肺部病灶也顯著縮小，療效評估：PR，進一步佐證了洛拉替尼快速發揮顱內療效的特點。
圖6. 一線洛拉替尼治療前和1個月後的顱內病灶影像學變化對比（補充病例）
圖7. 一線洛拉替尼治療前和1個月後的肺部病灶影像學變化對比（補充病例）
點評專家簡介
李曉燕 教授
首都醫科大學附屬北京天壇醫院腫瘤中心副主任 主任醫師
支部書記 腫瘤內科負責人 腫瘤學博士 博士研究生導師
中國腦轉移瘤多學科診療協作組副組長
北京整合醫學學會腦轉移MDT專委會 主任委員
北京科創醫學發展基金會肺癌專業委員會副主任委員
北京腫瘤防治協會腫瘤青年委員會副主任委員
北京醫學獎勵基金會肺癌青委會內科學組組長
北京腫瘤學會肺癌專業委員會常委
國家自然科學基金評審專家
負責國家自然科學基金、北京市自然科學基金、市教委-市自然
聯合重點專案、首都臨床特色應用研究等多項課題
病例提供專家簡介
施卉 醫師
北京天壇醫院腫瘤內科 主治醫師 醫學博士
擅長領域：分子水平指導下腦轉移瘤精準治療及多組學解析腦/腦膜轉移免疫微環境
北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會 委員
北京慢性病防治與健康教育研究會-腫瘤免疫專委會 委員
主持國家自然科學基金青年專案
主持北京市醫管局“青苗計劃”
入選北京市科協青年人才託舉工程
主持吳階平醫學基金會臨床科研專項
入選“北京腦科學與類腦研究中心青年醫生培養計劃”
以第一、共同第一及通訊作者在Blood、Nature、Pharmacological Research雜誌發表研究性論著，累計影響因子90分
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參考文獻：
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* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
