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會議速遞，緊跟HER2低表達熱點話題。
導讀
HER2低表達約佔總體乳腺癌的45%-55%[1]，隨著新型ADC藥物在HER2低表達乳腺癌患者中療效的確立，HER2低表達已成為乳腺癌領域新的靶向治療亞型，相關進展備受領域學者重點關注。2024年歐洲內科學會亞洲年會(ESMO Asia)於當地時間12月6日-8日在新加坡隆重召開。本次大會上，HER2低表達乳腺癌領域的多項研究成果重磅揭曉。為更好傳遞大會前沿資訊，醫學界腫瘤頻道特邀中山大學孫逸仙紀念醫院丁林瀟瀟教授針對部分研究進行深入解讀，並發表重要觀點。
37MO - HER2低表達異質性及其對轉移性乳腺癌中T-DXd療效的影響
■研究背景
T-DXd已獲批用於HER2低表達轉移性乳腺癌患者。在同一患者中，原發灶和轉移灶之間HER2狀態可能存在不一致性。目前關於使用哪種標本來確定HER2狀態以指導T-DXd治療，仍存在爭議[2]。
■研究方法
本研究共計納入2156例HER2狀態在原發灶及其匹配的轉移灶中均可評估的乳腺癌患者，以評估HER2表達的不一致性。其中165名接受T-DXd治療的患者根據其原發灶和轉移灶的HER2表達水平分為三個佇列：佇列1包括原發灶和轉移灶均為HER2陽性或低表達的患者；佇列2包括原發灶為HER2陽性或低表達，而轉移灶轉變為HER2 0表達的患者；佇列3則包括原發灶為HER2 0表達，但轉移灶轉變為HER2陽性或低表達的患者。研究主要終點包括無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和臨床獲益率（CBR）。
圖1. 研究設計和HER2轉換形式
■研究結果
在原發灶和匹配的轉移灶之間，HER2表達的不一致率高達25.5%，這一現象與病理組織學分級、激素受體狀態、轉移部位和轉移時間等獨立風險因素相關。研究者開發了HER2低表達不一致性的預測（HeLP）工具（https://helptool.shinyapps.io/dynnomapp/），該工具能夠利用原發灶腫瘤的資訊，準確預測轉移灶的HER2表達狀態（AUC=0.82）。在接受T-DXd治療的患者中，佇列1和佇列3的ORR分別為65.8%和72.2%，顯著高於佇列2（37.0%）。此外，佇列1和佇列3在PFS和OS方面也展現出更優的結果，其中佇列1的中位PFS為17.0個月，中位OS為34.1個月；佇列3的中位PFS為17.2個月，中位OS尚未達到。相比之下，佇列2的中位PFS為7.7個月，中位OS為18.5個月。
圖2. 不同HER2轉換形式中患者接受T-DXd治療的療效資料
■研究結論
與原發灶腫瘤標本相比，轉移灶中的HER2表達水平能更準確地預測T-DXd治療的療效。因此，建議在晚期乳腺癌患者中重新評估轉移灶的HER2狀態，以便在制定T-DXd治療決策時做出更明智的選擇。
■研究點評
丁林瀟瀟
由於乳腺癌HER2異質性的存在，HER2表達狀態在原發灶和轉移灶之間可能存在差異，尤其HER2低表達乳腺癌存在高度的時空異質性，這在既往多項研究中已經得到了證實。DB04研究針對不同樣本型別進行的亞組分析表明[3]，不管樣本來源是原發灶還是轉移灶，只要患者檢測為HER2低表達，都能從T-DXd治療中顯著獲益。這表明T-DXd的療效似乎不受HER2異質性的影響。DB06研究表明，經當地實驗室檢測為IHC 0的患者中，64%經中心實驗室檢測為HER2低表達或HER2超低表達，獲得接受T-DXd治療的機會[4]。結合本項研究成果，儘管轉移灶檢測為HER2低表達的佇列與原發灶檢測為HER2低表達的佇列從T-DXd治療中的獲益存在一定差異，但是隻要該病例原發灶或轉移灶任何點檢測為HER2低表達，都能作為T-DXd的獲益優勢人群。這些共同強調了針對轉移灶，尤其是原發灶為HER2 0的病例再次活檢的重要性[5-8]，這一點也在本研究中得到了充分驗證。
同時這項研究也給到臨床一定啟示，儘管原發灶和轉移灶的HER2低表達狀態都能提示臨床用藥，但是在在臨床實踐中，醫生可能會根據患者的具體情況和治療需求，選擇檢測原發灶、轉移灶或兩者的HER2表達狀態，以獲得最全面和最相關的治療資訊。
52P - T-DXd在多線經治HER2低表達轉移性乳腺癌中的真實世界療效和安全性：來自中國人群的證據
■研究背景
對於T-DXd治療HER2低表達轉移性乳腺癌，目前沒有真實世界資料來評估免疫組織化學（IHC）1+和2+亞組之間的療效差異。因此，本研究調查了T-DXd在中國真實世界HER2低表達轉移性乳腺癌患者中的有效性和安全性，並比較了這兩個類別的結果 [9] 。
■研究方法
這項單中心、回顧性研究招募了在2022年6月至2023年12月期間接受T-DXd治療的HER2低表達轉移性乳腺癌患者。主要研究終點是PFS。還報告了ORR和CBR。透過記錄不良事件（AEs）來監測安全性。
■研究結果
在70名符合條件的患者中，37名（52.9%）為IHC 1+，33名（47.1%）為IHC 2+。33名（47.1%）患者在T-DXd治療前接受了≥3線化療。T-DXd的中位初始劑量為4.6 mg/kg，每三週一次。IHC 1+和2+亞組的中位PFS分別為3個月和5個月（HR=0.51, 95%CI: 0.28-0.95, p=0.034）。ORR分別為16.2%和27.3%，而CBR分別為24.3%和36.4%。接受≥3線既往化療的患者與接受≤2線的患者相比，中位PFS更短（3個月 vs 5個月，校正後HR=1.99，95%CI：1.10-3.58，p=0.022）。接受T-DXd較高初始劑量的患者比接受較低劑量的患者預後更好（校正後HR=0.64，95%CI：0.45-0.89，p=0.009）。噁心是最常見的AEs，發生在30名（42.9%）參與者中，而最常見的3-4級AEs是中性粒細胞減少症、貧血和白細胞減少症（各7.1%）。在IHC 1+和2+亞組之間未觀察到毒性方面的顯著差異。
■研究結論
與IHC 1+患者相比，IHC 2+患者更有可能從T-DXd治療中獲益。既往多線化療和初始劑量不足可能會對T-DXd的療效產生負面影響。
■研究點評
丁林瀟瀟
既往DAISY研究[10]表明T-DXd在不同HER2表達水平（HER2過表達、HER2低表達、HER2 0表達）晚期乳腺癌患者中均有效，提示HER2表達水平可能作為T-DXd療效預測的生物標誌物。但在HER2低表達乳腺癌佇列中，IHC 1+和IHC 2+/ISH-亞組患者的中位PFS（6.9個月 vs 5.8個月）和ORR（39.0% vs 35.5%）獲益相似。此外，DB04研究[11]亞組分析觀察到同樣的趨勢，兩個亞組的中位PFS分別為10.3個月和10.1個月。這些似乎共同表明HER2低表達定義中的IHC評分並不影響T-DXd的療效。然而，有趣的是，DB06研究[12]表明，在接受T-DXd治療的HER2低表達晚期乳腺癌患者中，IHC 1+和IHC 2+/ISH-亞組的中位PFS分別為12.9個月和15.2個月，二者似乎存在一定的差異。
本項研究中，IHC 1+患者相比IHC 2+/ISH-患者的獲益似乎更差，在真實世界角度揭示了HER2低表達晚期乳腺癌中不同IHC評分狀態患者從T-DXd治療中的獲益情況，具有一定臨床參考價值。與此同時，考慮到DB06研究[12]證實了HER2超低表達（IHC 0-1+）患者與HER2低表達患者從T-DXd治療中的獲益一致，中位PFS均為13.2個月。這不僅再次引發了臨床上關於HER2低表達下限的科學思考，並且也提示未來HER2 IHC評分在傳統HER2陰性乳腺癌中的預測價值還需要更多的研究來進一步探索和驗證。
另一方面，該研究表明既往化療經治線數越少，患者從T-DXd治療中的獲益越多。這與DB04和DB06研究中HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者呈現出的獲益趨勢一致，在DB04研究中T-DXd針對既往接受過1-2線晚期化療患者的中位PFS為10.1個月[11]。DB06研究中，T-DXd針對既往未接受過化療患者的中位PFS為13.2個月[12]，這些共同驗證了T-DXd在HR+/HER2低表達晚期乳腺癌中更早線用藥的獲益優勢。此外，該研究還揭示，在臨床實踐中，T-DXd應該足劑量用藥，才能最大化患者獲益。
總之，這項真實世界研究反映了中國HER2低表達晚期乳腺癌患者應用T-DXd的有效性和安全性，隨著T-DXd在中國臨床的日益普及，該研究對於最佳化T-DXd的臨床用藥具有重要意義。
41P - HER2低表達和HER2 0表達狀態對一線使用芳香化酶抑制劑±CDK4/6抑制劑治療的轉移性HR陽性乳腺癌患者的影響：一項多中心回顧性分析
■研究背景
HER2低表達狀態是HR陽性轉移性乳腺癌中強效抗HER2治療的預測因素。然而，HER2低表達狀態對內分泌治療的影響仍不清楚。本研究旨在探索HER2低表達和HER2 0表達對於HR陽性轉移性乳腺癌患者一線使用芳香化酶抑制劑（AI）±CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）的療效影響 [13] 。
■研究方法
本研究回顧性審查了2017年至2022年期間，在泰國六所三級醫院接受一線AI±CDK4/6i治療的HR陽性轉移性乳腺癌患者，包括絕經後以及接受卵巢功能抑制治療的絕經前患者。研究透過比較未校正和校正基線特徵（包括年齡、ECOG、新發轉移、治療無進展間期、內臟轉移和轉移部位數量）後的PFS和OS，並運用穩定逆機率治療加權（sIPTW）方法進行校正，以評估治療效果。
■研究結果
在504名患者中，219名（43.5%）表現為HER2低表達，285名（56.5%）表現為HER2 0表達。HER2低表達乳腺癌患者的中位診斷年齡為60歲，而HER2 0表達患者為61歲。在HER2低表達和HER2 0表達患者中，分別有52.5%和43.9%接受了CDK4/6i聯合AI治療。其中72%的患者接受了瑞波西利治療，28%接受了哌柏西利治療。CDK4/6i聯合AI治療的中位隨訪時間為29個月，而單獨AI治療的中位隨訪時間為35個月。研究資料截止至2023年9月30日。
在HER2低表達和HER2 0表達HR陽性轉移性乳腺癌患者中，CDK4/6i聯合AI治療與單獨AI治療相比，顯示出更優的治療效果。其中HER2低表達組中，CDK4/6i聯合AI治療的中位PFS為25.5個月，而單獨AI治療為18個月，中位OS分別為52.4個月和37.9個月。HER2 0表達組中，CDK4/6i聯合AI治療的中位PFS為25.5個月，單獨AI治療為12.8個月，中位OS分別為45.9個月和38.4個月。
表1. HR陽性、HER2低表達和HER2 0表達患者中，CDK4/6i相比AI的療效
■研究結論
不管在HER2低表達還是HER2 0表達的HR陽性轉移性乳腺癌患者中，CDK4/6i聯合AI治療相比單獨AI治療，能帶來更顯著的生存獲益。此外，HER2低表達狀態本身並不影響患者接受CDK4/6i聯合AI治療或單獨AI治療的預後。這一發現對於指導臨床治療決策具有重要意義，特別是在選擇最佳治療方案時。
■研究點評
丁林瀟瀟
由於HR和HER2通路之間存在交叉串擾，針對HR通路的治療往往會引起HER2通路的上調，從而導致內分泌耐藥的發生[14]。這一發現引發了臨床上對於HER2表達水平能否作為HR+/HER2-乳腺癌預後和預測指標的深入思考。在HR陽性乳腺癌患者中，HER2低表達患者大約佔55%至65%[1]。對於HR+/HER2低表達晚期乳腺癌患者，一線首選CDK4/6i聯合內分泌治療。
關於HER2低表達是否影響HR陽性患者從CDK4/6i聯合內分泌一線治療中獲益的問題，目前仍存在爭議。一些納入CDK4/6i經治HR陽性轉移性乳腺癌患者的回顧性分析表明，HER2低表達患者的預後可能比HER2 0表達患者更差。然而，也有研究顯示這兩類患者的預後相似[14]，包括本研究在內，並未證實HER2低表達會對患者接受CDK4/6i聯合內分泌治療的療效產生影響。總之，該研究為進一步探討HER2低表達在HR陽性乳腺癌中的預後價值提供了新的證據支援。但儘管如此，HER2低表達狀態對內分泌治療是否存在影響，未來仍需更多研究的深入探索和驗證。
結論
總之，HER2低表達已成為當前乳腺癌領域的診療熱點，上述研究涵蓋了其預後價值、治療決策以及病理診斷等方面內容，為臨床提供了重要參考。 相信未來隨著更多研究的深入探索，HER2低表達乳腺癌的診療將會開啟新的篇章，為更多患者帶來福音。
專家簡介
丁林瀟瀟
中山大學孫逸仙紀念醫院乳腺腫瘤內科副主任醫師，博士
廣東省老年保健協會乳腺癌整合治療專業委員會副主委兼秘書長
廣東省醫療行業協會乳腺內科管理分會副主委
主要研究方向：乳腺癌內科治療
以第一或共同第一作者身份在《Advance Science》、《Cell Reports》等雜誌發表文章，主持1項國自然青年基金，參與多項臨床研究
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參考文獻：
[1]《人2低表達乳腺癌臨床診療共識（2022版）》
[2]Zou YT, Deng XP, Xie JD, et al. HER2-low heterogeneity and its impact on benefit from trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer. 2024 ESMO Asia. 37MO.
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[4]Salgado RF, Bardia A, Curigliano G,et al. HER2-low and HER2-ultralow status determination in tumors of patients with hormone receptor–positive metastatic breast cancer in DESTINY-Breast06. 2024 ESMO. LBA21.
[5]Tarantino P, Viale G, Press MF, et al. ESMO Expert Consensus Statements (ECS) on the definition, diagnosis, and management of HER2-low breast cancer. Ann Oncol. 2023 Jun 1:S0923-7534(23)00693-2.
[6]Wolff AC, Somerfield MR, Dowsett M, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-College of American Pathologists Guideline Update. J Clin Oncol. 2023 Aug 1;41(22):3867-3872.
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[9]Wu S, Li JB, Bian L, et al. Real-world efficacy and safety of trastuzumab deruxtecan in heavily pre-treated HER2-low metastatic breast cancer with distinct IHC statuses: Evidence from a Chinese population. 2024 ESMO Asia. 52P.
[10]Mosele F, Deluche E, Lusque A, et al. Trastuzumab deruxtecan in metastatic breast cancer with variable HER2 expression: the phase 2 DAISY trial. Nat Med. 2023 Jul 24.
[11]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. DESTINY-Breast04 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Jul 7;387(1):9-20.
[12]Bardia A, Hu X, Dent R, et al. DESTINY-Breast06 Trial Investigators. Trastuzumab Deruxtecan after Endocrine Therapy in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2024 Sep 15.
[13]Susiriwatananont T, Wongkraisri C, Dajsakdipon T, et al. Impact of HER2-low and HER2-zero status on metastatic hormonal receptor-positive breast cancer patients treated with first-line aromatase inhibitors, with or without CDK4/6 inhibitors: A multicenter retrospective analysis. 2024 ESMO Asia. 41P.
[14]Önder T, Ateş Ö, Öner I, et al. Relationship between HER2-low status and efficacy of CDK4/6 inhibitors in advanced breast cancer: a real-world study. Int J Clin Oncol. 2024 Jul;29(7):972-984.
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