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一文帶你瞭解近期ATTR-CM診斷和藥物治療新突破
轉甲狀腺素蛋白心臟澱粉樣變心肌病（ATTR-CM）屬浸潤性心肌病變，是心臟澱粉樣變（CA）的常見型別[1]。轉甲狀腺素蛋白（TTR）由肝臟合成，正常情況下為四聚體，當解離成單體並錯誤摺疊為澱粉樣物質後沉積於心肌間質時導致心肌病變，並最終進展為心衰[2]。臨床上，ATTR-CM因其診斷難度大、治療手段有限而長期困擾著學界。然而，隨著人工智慧技術的快速發展和基因編輯技術的日益成熟，ATTR-CM的診療正迎來前所未有的新機遇。從AI輔助診斷的精準篩查，到基因層面治療的新突破，每一次進展都為ATTR-CM患者帶來了更多的希望。醫學界特邀北京協和醫院田莊教授介紹近期ATTR-CM診斷和藥物治療進展。現整理如下，以饗讀者。
ATTR-CM的診斷挑戰與AI技術的應用
臨床上，ATTR-CM的診斷一直是巨大的挑戰。為了應對這一挑戰，學界已經提出了一系列共識和診斷要點，旨在幫助臨床醫生識別ATTR-CM的特徵性表現。然而，這些特徵性表現有時也很難被臨床醫生記住，當接診ATTR-CM患者時，醫生往往難以立即想到該病。
近年來，人工智慧（AI）技術的興起為ATTR-CM的診斷帶來了新的希望。AI技術能夠透過提取和分析心電圖、超聲心動圖等臨床資料，幫助醫生識別ATTR-CM的特徵性表現。田莊教授介紹，在左心室肥厚不同表型（如CA、肥厚型心肌病及法佈雷病）之間進行鑑別診斷具有挑戰性。有研究使用AI進行心電圖分析已能達到70%~80%的篩查準確程度，表現非常出色[3]。此外，AI技術還可輔助超聲心動圖識別ATTR-CM，以區別其他原因引起的左心室肥厚。有研究基於構建深度學習模型，用經胸超聲心動圖影片或引數訓練並驗證其表現，研究結果顯示，ROC曲線下面積可達0.99，顯示出極高的演算法效能[4]。
田莊教授表示，未來如果AI技術能夠普及到臨床一線，比如開發成手機APP應用程式或整合到檢查儀器中，那麼醫生在面對疑似ATTR-CM患者時，就可以利用這些AI工具進行快速篩查和診斷，從而大大提高ATTR-CM的早期診斷率。
ATTR-CM藥物治療現狀
談到目前ATTR-CM的常規藥物治療時，田莊教授表示，ATTR-CM患者的主要症狀是，部分患者可能出現心律失常，臨床上主要採取一些針對性治療。具體而言，對於心衰患者，主要使用利尿劑緩解容量負荷。田莊教授特別提到，由於ATTR-CM患者的射血分數通常在50%以上，對於已經診斷或疑似ATTR-CM的患者，應儘量避免使用血管緊張素系統抑制劑、β受體阻滯劑等用於射血分數降低的心衰的標準治療藥物，因為這些藥物可能會加重心律失常和低血壓的發生。如果ATTR-CM患者合併房顫，抗凝治療是必不可少的，因為房顫條件下非常容易形成血栓。此時，臨床醫生不必評估CHA2DS2-VASc評分，只要患者沒有抗凝治療禁忌證，均應立即啟動抗凝治療。
在特異性治療方面，田莊教授表示介紹，目前國內已有氯苯唑酸上市。作為穩定TTR的藥物，氯苯唑酸透過穩定TTR蛋白，減少其錯誤摺疊和沉積，從而延緩ATTR-CM的病情進展。既往臨床研究顯示，氯苯唑酸顯著降低ATTR-CA患者的全因死亡和心血管相關住院率[5]。
基因編輯技術飛速發展，為ATTR-CM患者帶來更多藥物治療選擇
田莊教授表示，經過多年的基礎研究和臨床實踐，ATTR-CM的治療已取得了長足的進步，主要得益於基因編輯技術的成熟。目前針對ATTR-CA的治療靶點包括抑制TTR合成和穩定TTR的藥物，並已有多種新型藥物進入臨床試驗階段，特別是利用基因沉默技術，包括阻止TTR基因表達的小干擾RNA和等。這些藥物的作用機制主要是在基因水平阻止TTR蛋白的生成，從而阻斷澱粉樣變的程序。由於前體蛋白的明顯降低，原有的沉積澱粉樣物質可以依靠臟器緩慢清除，從而延緩ATTR-CM的病情進展。此外，CRISPR-Cas9技術作為前沿技術手段已用於ATTR-CM治療。該技術透過精準編輯肝臟中的TTR基因，從根本上阻斷TTR蛋白的生成，有望實現單次治療即達到疾病長期控制的效果，為患者帶來更為持久的益處。
在今年歐洲心臟病學會（ESC）年會上公佈的眾多ATTR-CM的藥物研究中，HELIOS-B研究結果最引人注目。田莊教授介紹HELIOS-B研究是隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究[6]，研究評估了小干擾RNA類藥物Vutrisiran治療ATTR-CM患者的療效和安全性。研究結果顯示，在主要終點（全因死亡及心血管事件復發的複合終點）上，與安慰劑相比，在總人群中Vutrisiran顯著降低全因死亡或復發心血管事件風險28%（HR 0.72；95%CI：0.56~0.93；P=0.01）；在單藥治療人群（基線時未接受氯苯唑酸治療）中，Vutrisiran降低主要終點風險達33%（HR 0.67；95%CI：0.49~0.93；P=0.02，如圖1）。在次要終點上，與安慰劑相比，Vutrisiran在42個月內將總人群中的全因死亡率降低了36%（HR 0.64；95%CI：0.46~0.90；P=0.01）；在單藥治療人群中降低了35%（HR 0.65；95%CI：0.47~0.91；P=0.045）。該研究證實，在ATTR-CM患者中，無論是否接受氯苯唑酸治療，Vutrisiran都能夠有效地降低患者的全因死亡和心血管事件。
圖1：HELIOS-B研究主要結果[6]（左：總人群；右：單藥人群）
田莊教授還指出，目前一款反義寡核苷酸藥物Eplontersen正在進行III期臨床研究，其既往I期和II期研究結果顯示，Eplontersen能夠有效地降低TTR蛋白的水平，改善神經病變患者和一部分心臟受累患者的症狀，因此，其III期臨床研究結果值得期待。此外，在TTR穩定劑研究上，近期臨床研究顯示Acoramidis能有效降低ATTR-CM患者的全因死亡風險。
總結
ATTR-CM的診斷、治療均面臨諸多挑戰。然而，隨著AI技術的興起和基因編輯技術的成熟，ATTR-CM的診斷和治療已經取得了顯著的進展。未來，隨著更多新藥的問世、臨床應用的推廣及用藥策略的最佳化，ATTR-CM患者的預後將會得到進一步的改善。
專家簡介
田莊 教授
北京協和醫院國際醫療部主任，主任醫師，教授，博士研究生導師
中華醫學會心血管病學分會心衰學組委員
中華醫學會罕見病學分會委員
北京醫學會臨床藥學分會副主任委員
中國醫師協會心血管內科醫師分會心血管精準醫學與罕見病學組副組長
主持十四五國家重點研發計劃“系統性紅斑狼瘡重要臟器損害診治體系”子課題；北京自然科學基金1項。作為單位負責人承擔十三五國家重點研發計劃“罕見病臨床佇列研究”
發表第一作者和通訊作者文章50餘篇，SCI文章19篇。著書2部
參考文獻：
[1].Sperry BW, et al . Subtype-Specific Interactions and Prognosis in Cardiac Amyloidosis. J Am Heart Assoc. 2016 Mar 24;5(3):e002877.
[2].Rapezzi C, et al . Transthyretin-related amyloidoses and the heart: a clinical overview. Nat Rev Cardiol. 2010 Jul;7(7):398-408.
[3]. Irene Ruotolo, et al. Artificial intelligence (AI)-enhanced electrocardiography: a machine-learning model for differential diagnosis between hypertrophic cardiomyopathy, cardiac amyloidosis and Anderson-Fabry disease. ESC 2024 poster.
[4].Vincent Algalarrondo, et al. Artificial intelligence to assist the echocardiographic identification of transthyretin cardiac amyloidosis. ESC2024 poster.
[5].Maurer MS, et al; ATTR-ACT Study Investigators. Tafamidis Treatment for Patients with Transthyretin Amyloid Cardiomyopathy. N Engl J Med. 2018 Sep 13;379(11):1007-1016.
[6].HELIOS-B - Primary results from phase 3 study of vutrisiran in patients with transthyretin amyloidosis with cardiomyopathy. 2024 ESC
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