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引領HER2陽性早期治療策略革新
撰文 | Lily
HER2陽性乳腺癌佔所有乳腺癌的20%-25%，是一種具有侵襲性和高度惡性的亞型，預後較差[1]。對於HER2陽性早期乳腺癌，治癒是治療的終極目標，接受新輔助治療後獲得病理學完全緩解（pCR）的患者可延長總生存期（OS）和無疾病生存期（DFS）。然而，仍有約45%-66%接受新輔助化療聯合靶向治療的患者在術後存在殘留浸潤癌，面臨著更高的復發和死亡風險。為這類患者探索復發風險更低的方案，改善其生存預後成為臨床關注的問題。
靶向HER2的抗體-藥物偶聯物（ADC）等新型藥物改寫了HER2陽性乳腺癌的治療格局，為臨床提供了更加精準的治療選擇。2019年，發表於《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM） 的III期KATHERINE試驗初步結果首次證實恩美曲妥珠單抗可將HER2陽性早期乳腺癌術前治療後仍然殘留浸潤癌患者術後3年復發或死亡風險降低50%，但當時尚未觀察到OS顯著提高[2]。
近日，KATHERINE試驗的最終結果再度榮登NEJM[3]。醫學界特整理研究精華內容，以饗讀者。
圖1 研究首頁截圖
研究詳情
這項多中心、隨機、開放標籤III期KATHERINE試驗於2013年4月至2015年12月期間從28個國家地區273家醫療機構納入了1486例HER2陽性早期乳腺癌患者，患者均接受了至少6個週期的新輔助化療，包括至少9周的紫杉烷化療聯合曲妥珠單抗治療，新輔助治療後發現乳房或腋窩殘留浸潤癌。術後患者按1：1隨機分配接受曲妥珠單抗標準輔助治療（6mg/kg，靜脈注射，每3週一次）或恩美曲妥珠單抗（3.6mg/kg，靜脈注射，每3週一次），共14個週期。
圖2 研究設計
中位隨訪時間為恩美曲妥珠單抗組的101.4個月和曲妥珠單抗組的100.8個月。截至臨床截止日期（2023年10月5日），恩美曲妥珠單抗組和曲妥珠單抗組分別有521例（70.1%）和461例（62.0%）患者存活且仍在研究中，12%（89例）和17%（126例）患者死亡。恩美曲妥珠單抗組有105例患者（14.1%）在發生侵襲性疾病事件或死亡後退出試驗，曲妥珠單抗組則有159例（21.4%）。
▌療效優勢明顯
結果顯示，恩美曲妥珠單抗組146例患者（19.7%）出現浸潤性疾病事件或死亡，曲妥珠單抗組則有239例（32.2%），浸潤癌或死亡風險降低46%（未分層HR=0.54，95%CI：0.44-0.66）。恩美曲妥珠單抗組估計的7年侵襲性無病生存期（iDFS）率達到80.8%，曲妥珠單抗組僅為67.1%，絕對差異為13.7個百分點。
圖3 意向治療人群的無侵襲性疾病生存結果
在首次侵襲性疾病事件中發生遠處復發的患者中，恩美曲妥珠單抗組為14.7%（109例），曲妥珠單抗組為21.5%（160例）；恩美曲妥珠單抗組有52例患者（7.0%）在首次侵襲性疾病事件中發生中樞神經系統（CNS）復發，曲妥珠單抗組為38例（5.1%）。
圖4 侵襲性疾病事件或死亡的分佈
在OS方面，恩美曲妥珠單抗組同樣優勢明顯。恩美曲妥珠單抗組報告了89例死亡（12.0%），曲妥珠單抗組126例（17.0%）。恩美曲妥珠單抗組和曲妥珠單抗組估計的7年OS率分別為89.1%和84.4%，絕對差值為4.7個百分點，恩美曲妥珠單抗將死亡風險降低了達34%（HR=0.66，95%CI：0.51-0.87，P=0.0003）。
圖5 意向治療人群的總生存期
乳腺癌是主要死因，恩美曲妥珠單抗組89例死亡患者中有70例（79%）死於乳腺癌，曲妥珠單抗組126例中則有108例（86%）。恩美曲妥珠單抗組146例患者中有96例（65.8%）發生侵襲性疾病事件後接受了至少一種治療，曲妥珠單抗組239例患者中有173例（72.4%）。
在其他次要療效終點上，包括第二原發性非乳腺癌的無侵襲性疾病生存期、無病生存期和遠處復發間隔期等方面，恩美曲妥珠單抗均優於曲妥珠單抗。
圖6 其他次要療效終點結果
▌安全性良好
整個試驗期間，恩美曲妥珠單抗與曲妥珠單抗組的≥3級不良事件發生率分別為26.1%（193例/740例）和15.7%（113例/720例）；嚴重不良事件在兩組中分別為94例（12.7%）和58例（8.1%）。對治療後期間研究者認為與試驗治療或操作相關的不良事件進行分析，結果顯示兩組的心臟和其他毒性反應都很少。
圖7 安全性資料概覽
總結
KATHERINE試驗的長期隨訪結果進一步證實，對於HER2陽性早期乳腺癌術前治療後殘留浸潤癌患者，輔助恩美曲妥珠單抗治療較曲妥珠單抗不僅能持續改善iDFS，降低浸潤癌或死亡風險將近一半，並顯著提高了OS，將死亡風險降低三分之一，而且安全性良好。
得益於各類抗HER2靶向治療藥物的發展和新型治療策略的探索，HER2陽性乳腺癌患者的生存預後得到不斷改善。目前，CompassHER2 RD試驗正在研究輔助恩美曲妥珠單抗聯合HER2-TKI圖卡替尼或安慰劑對於高風險患者的療效；在DESTINY-Breast05試驗中，德曲妥珠單抗正在與輔助恩美曲妥珠單抗進行比較，研究物件為KATHERINE試驗中識別出的具有高風險特徵的患者；ASTEFANIA試驗則在評估免疫檢查點抑制劑阿替利珠單抗聯合恩美曲妥珠單抗在類似高危人群中的效果。期待未來更多新型靶向藥物和治療策略取得突破性進展，為臨床醫生提供更有力的治療依據，為乳腺癌患者提供更可靠的治療選擇。
參考文獻：
[1]Schlam I,Swain SM. HER2-positive breast cancer and tyrosine kinaseinhibitors: the time is now[J]. NPJ Breast Cancer ,2021 ,7(1):56
[2]von Minckwitz G, Huang CS, Mano MS, Loibl S, Mamounas EP, Untch M, Wolmark N, Rastogi P, Schneeweiss A, Redondo A, Fischer HH, Jacot W, Conlin AK, Arce-Salinas C, Wapnir IL, Jackisch C, DiGiovanna MP, Fasching PA, Crown JP, Wülfing P, Shao Z, Rota Caremoli E, Wu H, Lam LH, Tesarowski D, Smitt M, Douthwaite H, Singel SM, Geyer CE Jr; KATHERINE Investigators. Trastuzumab Emtansine for Residual Invasive HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Feb 14;380(7):617-628.
[3]Geyer CE Jr, Untch M, Huang CS, Mano MS, Mamounas EP, Wolmark N, Rastogi P, Schneeweiss A, Redondo A, Fischer HH, DHondt V, Conlin AK, Guarneri V, Wapnir IL, Jackisch C, Arce-Salinas C, Fasching PA, DiGiovanna MP, Crown JP, Wuelfing P, Shao Z, Rota Caremoli E, Bonnefoi HR, Hennessy BT, Stamatovic L, Castro-Salguero H, Brufsky AM, Knott A, Siddiqui A, Lambertini C, Boulet T, Nyawira B, Restuccia E, Loibl S; KATHERINE Study Group. Survival with Trastuzumab Emtansine in Residual HER2-Positive Breast Cancer. N Engl J Med. 2025 Jan 16;392(3):249-257.
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責任編輯：Sheep
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