*僅供醫學專業人士閱讀參考
T-DXd治療HER2陽性晚期OS長達12.4個月。
2024年歐洲內科學會亞洲（ESMO ASIA）年會於12月6日至8日在新加坡隆重舉行，此次年會匯聚了全球腫瘤領域的領先專家，致力於展示最新的臨床研究成果與治療進展。備受關注的DESTINY-Gastric06研究（DG06）公佈了最終生存資料，此前，DG06研究在2023年ESMO ASIA年會上首次公佈了結果 [1] ，也正是基於DG系列研究結果，德曲妥珠單抗（T-DXd，商品名：優赫得）在今年8月獲批胃癌適應症。此次DG06研究的最終分析[2]顯示，T-DXd用於HER2陽性晚期胃癌患者的總生存期（OS）達到12.4個月，有望為更多晚期胃癌患者帶來切實的生存獲益。藉此契機，醫學界腫瘤頻道特別邀請北京大學腫瘤醫院彭智教授解讀DG06研究資料，深入探討T-DXd藥物的臨床價值與治療前景。
T-DXd突破1年OS，重塑HER2陽性晚期胃癌治療格局
胃癌作為全球負擔較重的惡性腫瘤，尤其在中國，發病率和死亡率居高不下。隨著精準醫療的發展，胃癌的分子靶向治療越來越受到關注，其中人2（HER2）的臨床治療意義較為明確，應用相對廣泛。ToGA研究[3]為曲妥珠單抗聯合化療提供了證據，奠定了其用於HER2陽性晚期胃癌的一線標準治療地位。但是由於胃癌異質性較高，較長時間的曲妥珠單抗治療會導致繼發性耐藥，曲妥珠單抗耐藥的問題仍然是晚期胃癌患者治療面臨的巨大挑戰。
因此，探索HER2陽性晚期胃癌後線的有效治療策略成為研究探索熱點，也開展了諸多研究探索。遺憾的是，多項針對HER2陽性晚期胃癌二線治療的大型Ⅲ期研究均折戟沉沙。DESTINY-Gastric01（DG01）研究[4]是一項多中心、隨機、開放性Ⅱ期研究，旨在探索新型ADC藥物T-DXd用於HER2陽性晚期胃癌三線及以後患者中的療效和安全性。研究結果證實，T-DXd組的客觀緩解率（ORR）高達42.9%，較化療組的12.5%提高了3倍多；中位OS達12.5個月，是目前*首個且唯一OS突破1年的三線藥物；疾病控制率（DCR）達85.7%。T-DXd為HER2陽性晚期胃癌三線及以上的治療帶來了前所未有的生存獲益，也是目前*為止三線治療中取得最長OS獲益和最高有效率的單藥療法。基於DG01研究，T-DXd在日韓等國家和地區獲批上市，成為全球首個批准用於HER2陽性晚期胃癌的抗體藥物偶聯物（ADC），重塑HER2陽性晚期胃癌治療格局，臨床意義顯著。
DG06研究與DG01研究一致性生存獲益，敏感性分析中位OS可達12.4個月
為了評估T-DXd在中國人群中的療效和安全性，DG06研究應運而生。DG06研究是一項開放標籤、單臂、多中心研究，納入了既往接受過至少兩種治療方案（包括氟尿嘧啶和鉑類藥物）的HER2陽性晚期胃癌中國患者，主要終點是透過獨立中心評價（ICR）評估的確證ORR（cORR）；次要終點包括研究者評估（INV）的cORR、ICR評估的PFS和緩解持續時間（DoR）、OS以及安全性和耐受性。
從基線特徵上看，DG06研究入組患者IHC 3+患者比例為72.6%，既往中位治療線數為2，約30%的患者既往接受過新型抗HER2治療[RC48（15.1%）、KN026（8.2%）、ARX788（4.1%）、吡咯替尼（2.7%）]。同時，與DG01研究相比，DG06研究基線特徵相對更差，納入了更高比例的ECOG PS 1分患者（63.0% vs 50.4%）、更多胃食管結合部癌（30.1% vs 13.6%）患者，且腫瘤負荷較大（可測量腫瘤直徑≥5cm分別為60.3% vs 44.8%）。儘管如此，DG-06研究仍取得了與DG01研究一致的臨床獲益。研究結果表明：
■OS：12.4個月
DG06研究最終資料顯示，經中心確認的HER2+（IHC 3+ 和2+/ISH-）胃癌患者（n=73）中，刪除4例因COVID-19死亡的病例資訊後，敏感性分析的中位OS達12.4個月。與DG01研究的療效一致，OS均突破了1年大關。
圖1 OS生存曲線和敏感性分析
■ORR
獨立中心審查（ICR）確認的ORR為28.8%，ICR確認的HER2 IHC 3+患者ORR為32.1%，ICR確認的HER2 IHC 2+/ISH+患者ORR為20.0%，研究者（INV）確認的ORR為37.0%。雖然後線患者的腫瘤負荷較大，但T-DXd仍展現出強效的縮瘤能力，證明其在此類患者群體中的顯著療效。
■PFS和DoR
根據ICR確認的資料，T-DXd組mPFS為5.7個月，表現了T-DXd強大的控制腫瘤進展的能力，為患者帶來了顯著的、具有臨床意義的生存獲益。T-DXd組DoR為6.7個月，說明其在患者中有效維持治療效果的時間較長。
安全性方面，未發現新的安全性訊號。最常見（≥20%）藥物相關3級及以上不良事件主要為為中性粒細胞計數降低（25.3%）、貧血（24.2%）、血小板計數降低（20%）。與COVID-19相關的不良事件發生率為25.3%。僅3例（3.2%）患者發生間質性肺病/肺炎（2例1級、1例2級）。同時研究中並未發現T-DXd引發的致死性肺損傷。
圖2 安全性分析
專家點評
DG06研究證實，T-DXd在接受過至少兩種抗腫瘤治療的中國HER2陽性晚期胃癌患者中展現了具有臨床意義的獲益，持久的抗腫瘤活性，並且安全性可控。在本次ESMO ASIA大會的最終資料中，刪除4例因COVID-19死亡的病例資訊後，T-DXd敏感性分析的中位OS達12.4個月，取得了與DG01研究一致性的生存獲益，證實T-DXd在不同種族中相同的抗腫瘤療效，也再次為T-DXd在HER2陽性晚期胃癌中的應用提供充足的循證醫學證據，夯實了T-DXd在HER2陽性晚期胃癌的重要地位。基於DG系列研究資料，T-DXd已經獲得中國藥品監督管理局（NMPA）批准上市，為中國患者帶來了有效的臨床治療選擇。
隨著DG06研究最終資料的釋出，不僅為臨床提供了有力的證據支援，也為胃癌患者帶來了新的治療希望。目前，T-DXd在HER2陽性胃癌中進行了廣泛佈局，晚期二線、一線甚至新輔助治療的相關研究正在同步開展中。在DESTINY-Gastric02研究 [5] 中，揭示了T-DXd二線治療HER2陽性晚期胃癌的廣闊前景，在歐美國家也已批准其相關適應症。DESTINY-Gastric03研究 [6] 探索了T-DXd單藥治療和T-DXd聯合療法的療效與安全性，研究初步結果證實T-DXd聯合方案是可行的，總體緩解率令人滿意，有待進一步隨訪資料加以證實。
未來隨著更多的臨床研究推進，T-DXd及其聯合治療方案有望給HER2陽性晚期胃癌治療帶來新的策略，為患者提供更長的生存期和更高的生活質量。同時，更多新型藥物正在火熱研發中，如雙特異性抗體、新型ADC藥物等，期待能進一步提高靶向HER2陽性胃癌治療的有效性，為廣大胃癌患者提供豐富的臨床治療選擇和更多的生存獲益。
*檢索途徑：PubMed；檢索詞：(((randomizedcontrolled trial) AND (advanced gastric cancer)) AND (treatment)) AND (("2010/01/01"[Date - Publication] : "3000"[Date - Publication]))；截止日期：文章發稿日。
專家簡介
彭智 教授
北京大學腫瘤醫院主任醫師，博士，博士生導師
國家級青年人才專案獲得者
中國抗癌協會胃癌專委會委員
中國抗癌協會腫瘤轉移專委會委員
中國抗癌協會腫瘤精準治療委員會委員
CSCO胃癌專家委員會委員
CSCO腫瘤營養治療專家委員會委員
中國免疫學會臨床免疫分會委員
北京癌症防治學會消化道精準治療專委會副主任委員
北京癌症防治學會胃癌防治專委會秘書長
《中華醫學雜誌》《腫瘤綜合治療電子雜誌》編委
獲得中華醫學會一等獎、中國抗癌協會青年科學家獎、中國抗癌協會一等獎等
精彩資訊等你來
參考文獻：
[1]. Shen, P. Chen, J. Lu, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer (GC) or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06 (DG06) trial. 2023 ESMO Asia. 172P.
[2]Lin Shen,1 Ping Chen, Jin Lu, et al.Trastuzumab deruxtecan in Chinese patients with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma: DESTINY-Gastric06 final analysis. 2024 ESMO Asia.129MO.
[3]Van Cutsem E, Bang YJ, Feng-Yi F, et al. HER2 screening data from ToGA: targeting HER2 in gastric and gastroesophageal junction cancer. Gastric Cancer. 2015 Jul;18(3):476-84.
[4]Shitara K, Bang YJ, Iwasa S, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Positive Gastric Cancer. N Engl J Med. 2020 Jun 18;382(25):2419-2430.
[5]Van Cutsem E, di Bartolomeo M, Smyth E, et al. Trastuzumab deruxtecan in patients in the USA and Europe with HER2-positive advanced gastric or gastroesophageal junction cancer with disease progression on or after a trastuzumab-containing regimen (DESTINY-Gastric02): primary and updated analyses from a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol. 2023 Jun 14:S1470-2045(23)00215-2.
[6]Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) monotherapy and combinations in patients (pts) with advanced/metastatic HER2-positive (HER2+) esophageal, gastric or gastroesophageal junction adenocarcinoma (GEJA): DESTINY-Gastric03 (DG-03).2024ESMO.1401O.
* 此文僅用於向醫學人士提供科學資訊，不代表本平臺觀點
