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全新免疫治療方案破繭而出！
整理：Cassie
宮頸癌作為全球女性常見的惡性腫瘤，其晚期5年生存率僅約17.0%。隨著對宮頸癌免疫治療的深入研究，二線宮頸癌已經獲批多種免疫治療藥物，尤其是PD-1陽性人群，已有多個藥物獲批，而PD-L1陰性人群中，常規的免疫治療藥物則療效有限。卡度尼利單抗作為PD-1/CTLA-4雙特異性抗體腫瘤免疫治療新藥，以其良好的療效和安全性，在臨床試驗中脫穎而出，且在PD-L1陰性的人群也有很好的療效，被NMPA批准用於全人群的含鉑化療失敗的復發轉移宮頸癌。一線治療中，目前僅有帕博利珠單抗基於KEYNOTE-826研究在美國獲批，但僅批准用於PD-L1陽性人群，限制了免疫治療在更廣泛患者群體中應用。此外，既往研究大多聚焦於白人和高收入地區的患者，對於亞洲人群的資料相對匱乏。因此針對亞洲人群的宮頸癌免疫治療研究顯得尤為重要。
日前，由復旦大學附屬腫瘤醫院吳小華教授牽頭的III期COMPASSION-16/AK104-303研究取得突破性成果，成功達到了無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）雙終點陽性結果，該研究結果在2024年國際婦科癌症學會全球會議（IGCS 2024）上作為首項口頭報告重磅釋出，榮獲今年Globe Impact Abstract獎，並同步發表在國際知名醫學期刊THE LANCET（IF：98.4）。該研究表明卡度尼利單抗單抗+含鉑化療±貝伐珠單抗顯著延長了持續、復發或轉移性宮頸癌患者的PFS和OS，為患者提供了新的治療選擇和希望。醫學界有幸邀請到研究的第一作者、通訊作者吳小華教授做客“研究者說”專欄，深入解讀研究背後的故事。
圖1：研究首頁截圖
COMPASSION-16：
中國宮頸癌III期臨床試驗新探索
COMPASSION-16研究是一項在中國59家臨床研究中心展開的隨機、雙盲、多中心、安慰劑對照的III期臨床試驗。該研究納入445名、18-75歲女性患者，患有未經治療的持續、復發或轉移性宮頸癌。患者被隨機分配至卡度尼利單抗（10mg/kg）組或對照組，兩組均接受含鉑化療±貝伐珠單抗，其中卡度尼利單抗組中CPS＜1的患者佔比27.9%，對照組佔比24.2%。
吳小華教授對此創新治療方案進行了解讀：“我們遵循了III期研究的經典設計，即標準治療聯合目標藥物與標準治療的對照。鑑於既往一線宮頸癌的標準治療為含鉑化療±貝伐珠單抗，故採用了這一成熟方案。結果顯示，COMPASSION-16研究中CPS＜1的患者比例較之前的KEYNOTE-826研究有顯著增加，這凸顯了在中國獨立開展III期研究的重要性。該研究未將CPS評分作為入組條件，而是在入組後統一檢測，以反映中國宮頸癌患者的真實疾病特徵，如鱗癌比例較高、CPS＜1比例較高等。因此，COMPASSION-16研究的療效和安全性資料對於指導國內患者的治療具有極高的參考價值和指導意義。”
治療方案為每3周給藥一次，共6個週期，之後每3周進行一次維持治療，直至疾病進展、不能耐受的毒性或治療時間達2年。分層因素包括是否使用貝伐珠單抗和是否接受過既往同步放化療。雙重主要終點是PFS和OS。
吳小華教授對此方案調整進行了說明：“既往指南推薦持續化療直至患者無法耐受，結合臨床實踐並經過國內研究者、申辦方充分討論後，COMPASSION-16研究將化療週期改為最多6週期，這一調整與KEYNOTE-826研究的第二版方案不謀而合。這一改變顯著提升了患者的耐受性，降低了治療毒性。”
圖2 COMPASSION-16研究設計
PFS和OS均陽！
卡度尼利單抗一線治療改善宮頸癌患者預後
PFS期中分析的資料顯示（截至2023年9月4日），中位隨訪時間為17.9個月（IQR：15.9–20.2）。與對照組相比，卡度尼利單抗組顯著延長了PFS（中位PFS：12.7個月vs 8.1個月；HR：0.62；p<0.0001；圖3）。
OS期中分析的資料顯示（截至2024年4月30日），中位隨訪時間為25.6個月（IQR：23.6–28.0）。與對照組相比，卡度尼利單抗組顯著延長了OS（未達到vs 22.8個月，HR：0.64，p=0.0011；圖4）。卡度尼利單抗組和對照組的24個月OS分別為62.2%（55.2–68.5）和48.4%（41.1–55.4）。這意味著卡度尼利單抗方案在PFS和OS上均取得顯著優勢。
吳小華教授對此激動不已：“國內免疫治療藥物的研發已進入白熱化階段，當前正在進行的一線宮頸癌III期研究尚有7項，且不乏新靶點藥物的探索。COMPASSION-16試驗是國內首個報告了PFS和OS陽性資料的研究，在宮頸癌治療領域無疑是里程碑式的進展。”
圖3 ITT人群PFS結果
圖4 ITT人群OS結果
卡度尼利單抗療效不受PD-L1表達及貝伐珠單抗使用影響
亞組分析顯示，與對照組相比，接受卡度尼利單抗治療的患者在PFS和OS獲益更大（圖5）。
對於PD-L1 CPS≥1的患者，中位PFS：13.5個月vs 8.3個月，HR：0.62。中位OS：未達到vs 22.7個月，HR：0.69。
對於PD-L1 CPS＜1的患者，中位PFS：12.0個月vs 8.2個月，HR：0.73。中位OS：未達到vs 25.3個月，HR：0.77。
對於對於既往接受過貝伐珠單抗的患者，中位PFS：15.1個月vs 11.5個月，HR：0.81。中位OS均未達到，HR：0.84。
對於未使用貝伐珠單抗的患者，中位PFS：11.7個月vs 6.9個月，HR：0.46。中位OS：28.2個月vs 15.1個月，HR：0.50。
卡度尼利單抗方案在宮頸癌全人群中均展現出顯著獲益，且其療效不受PD-L1表達狀態及是否聯合貝伐珠單抗的影響。
吳小華教授指出：“儘管先前有多項II期在包括宮頸癌在內的多種腫瘤中證實了抗PD-1和抗CTLA-4雙靶點藥物聯用能增強療效，但安全性風險和藥物疊加導致的依從性下降限制了其在宮頸癌III期研究中的進一步應用。卡度尼利單抗作為首個同時針對這兩個靶點的創新藥物，不僅達到了比單一靶點藥物更好的療效，還展現出了比雙靶點藥物聯用更優的安全性和耐受性。”
圖5 ITT人群PFS和OS的亞組分析結果
安全性方面，卡度尼利單抗耐受性良好
在本研究中，觀察到的主要不良反應大多與化療相關，兩組間最常見的不良事件，如中性粒細胞計數減少、白細胞計數減少、貧血、嘔吐和血小板降低等，在發生率和嚴重程度上均無明顯差異。值得注意的是，卡度尼利單抗組相較於對照組，在免疫相關不良事件（irAE）方面發生率略高，主要涉及甲狀腺、腎上腺等內分泌系統毒性以及皮膚毒性等，但大多數事件為1-2級，3級及以上的irAE較為罕見，發生率低於10%。
針對這一發現，吳小華教授強調：“隨著免疫治療在前線應用增多，由於前線治療患者PFS延長，藥物暴露週期增加，臨床醫生需高度關注遠期毒性的管理。鑑於以往婦科腫瘤免疫治療經驗有限，因此，加強指南和藥物說明書的學習，提升對遠期毒性的管理能力，對患者治療至關重要。”
開啟宮頸癌與婦科腫瘤免疫治療的新篇章
COMPASSION-16試驗作為亞洲地區迄今為止規模最大的宮頸癌一線研究，為晚期宮頸癌患者的治療策略提供了寶貴的實證依據。回顧該研究從籌備啟動至成果取得的全程，吳小華教授分享道：“COMPASSION-16研究的開展正值疫情肆虐之際，得益於研究者、患者、申辦方的積極配合與高效管理，共同推動了研究的順利推進。一項研究的成功，固然離不開優質藥物的支撐，但同樣重要的是高水平的研究團隊、高效的專案管理以及患者的全力配合。”
針對卡度尼利單抗在宮頸癌治療中展現的卓越療效，吳小華教授對未來科研方向提出了展望：“COMPASSION-16研究的成功，標誌著宮頸癌治療領域的一大進步。然而，這既是卡度尼利單抗潛力的初步展現，也是婦科腫瘤學研究的嶄新起點。以卵巢癌為例，該領域尚缺乏免疫治療的積極資料，因此探索新的藥物組合策略顯得尤為重要。目前，我科正積極開展多項卵巢癌II/III期研究，涉及ADC、PD-1抑制劑、小分子靶向藥物等多種藥物。其中，一項關於卡度尼利單抗聯合多種藥物治療鉑耐藥卵巢癌的研究已正式啟動，我們滿懷期待，希望這一研究能為卵巢癌患者帶來新的治療曙光。”
專家簡介
吳小華教授
復旦大學附屬腫瘤醫院主任醫師、教授、博士生導師
復旦大學附屬腫瘤醫院 婦瘤科主任、婦科腫瘤多學科綜合治療團隊 首席專家
中國抗癌協會整合婦科腫瘤委員會執行主任
中國抗癌協會卵巢癌專委會 主任委員
中國初級衛生保健基金會婦科專委會 主任委員
中國抗癌協會、上海市抗癌協會常務理事
中國臨床腫瘤學會 (CSCO) 理事
中國抗癌協會婦科腫瘤專委會 前任主委
上海市抗癌協會婦科腫瘤專委會 前任主委
IGCS 國際委員會委員、亞太理事提名人
SGO 教育委員會委員、執行委員
西北大學Feinberg醫學院婦產科系 客座教授
NCCN 國際審閱專家；Int. J. Gynecol Cancer, Cancer Medicine, J. Gynecol Cancer, 中華婦產科學，中華臨床解剖學等雜誌編委
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稽核專家：吳小華教授
責任編輯：Sheep
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