病毒學家哈拉西用溶瘤病毒療法治療了自己的，她表示，自我治療是一種積極的嘗試，但研究人員警告稱，存在風險，其他人不應效仿。
撰文丨燕小六
責編丨汪 航
一位科學家透過注射實驗室培育的病毒，成功治療了自己的乳腺癌。日前，《自然》官網頭條發文，講述了病毒學家貝婭塔·哈拉西（Beata Halassy）的“自救”故事。
53歲的哈拉西在克羅埃西亞薩格勒布大學從事病毒研究工作。2016年，她被診斷出“三陰性浸潤性乳腺導管癌”——一種惡性程度高、極易復發轉移的型別，素有“最毒乳腺癌”之稱。
即便手術儘可能切除病灶，哈拉西的還是兩次復發。第二次復發、轉移時，她拒絕化療，而是在實驗室“自制”病毒，為自己實施了一種新興的腫瘤免疫治療方法：“溶瘤病毒（OV）療法”。
“自我治療”不久後，哈拉西的體積顯著縮小，性質發生變化，侵襲性邊緣消退，為外科完全切除創造了有利條件。如今，4年過去了，她的病情依然穩定，乳腺癌未再復發。
然而，當她把這項研究成果拿去發表時，卻被十幾家期刊拒稿，理由是涉及自體試驗，存在倫理風險。而哈拉西卻覺得，自己只是想探討一種潛在的癌症治療方法。
貝婭塔·哈拉西（Beata Halassy）/圖源：Narod.hr
自制病毒治癌症，這一療法什麼來頭？
2016年，哈拉西診斷出患有三陰性乳腺癌。截至2020年，她已兩次復發，尤其是第二次，病情進展到了臨床III期，早前手術後殘留的血清腫結構變成直徑2釐米的實體瘤，癌細胞擴散、侵入皮膚和胸肌。
“癌症轉移了，情況比此前糟得多。”哈拉西表示，自己不想再做一輪手術和放化療。不僅身體扛不住，效果也可能不會太好。
所謂“三陰性”，就是3個乳腺癌特異性受體表達均為陰性。這意味著患者缺少靶向治療、內分泌治療等機會，可選擇的治療手段僅限手術、放化療。一旦復發，常規化療的效用會再打折扣。
哈拉西長期從事病毒性疾病的免疫治療等研究。閱讀大量文獻後，她想在自己身上驗證一種乳腺癌實驗性治療思路：溶瘤病毒療法。
溶瘤病毒並非特定的一種病毒，而是一類病毒，能夠感染癌細胞，在其內特異性複製並引起癌細胞凋亡，同時保留正常組織不被破壞。中山大學附屬第三醫院神經外科將其比作“腫瘤戰場中的隱秘勇士”，“就像一個透過特定程式設計的特工，只攻擊和摧毀癌細胞，而對正常細胞無害”。
實際上，學界對溶瘤病毒的研究已有上百年。近些年，溶瘤病毒療法利用基因工程手段對溶瘤病毒進行改造，使其失去毒性並保留了病毒的複製能力，可殺傷腫瘤細胞，達到治療目的。
梅奧診所血液學教授斯蒂芬·羅素（Stephen Russell）從事溶瘤病毒研究多年，他解釋，溶瘤病毒治療分為兩個階段，其一是“直接攻擊”，即病毒直接感染癌細胞、致其死亡。
“正常細胞被病毒感染後，會出現程式性死亡等自然免疫反應，以防病毒複製、擴散。但癌細胞沒有這種免疫能力。因此，一個癌細胞被病毒感染，可能繁殖出千上萬個病毒，進而攻擊鄰近癌細胞。”羅素說。
第二階段是免疫系統“大作戰”。
一般情況下，癌細胞善於“偽裝”，會透過減少抗原呈遞，避免被免疫系統識別。它們還可能“招募”腫瘤相關成纖維細胞（CAF）等，形成“保護網”，攔截免疫細胞進入癌細胞叢集。
而經基因編輯後的溶瘤病毒能穿透癌細胞並繁殖，會大量釋放病毒顆粒和細胞內容物，觸發免疫系統的防禦、識別機制。通俗來講，新增治療性基因修飾後的溶瘤病毒，可以更好地啟用免疫系統，增強抗腫瘤效果。
掌握原理後，哈拉西向腫瘤醫師交流了自己的想法。她提議，先對自己區域性注射病毒，再視情況進行其他治療，如果病毒治療無效，再進行常規化療。
“哈拉西，你就不能循規蹈矩地治病嗎？”腫瘤醫師告訴她。
“不行。”哈拉西說。
病毒起效後，乳腺癌發生顯著變化
前期鋪墊工作完成後，哈拉西開始了她的“自我治療”。
利用自己掌握的病毒學知識，哈拉西能夠熟練操作培養、純化等技術。在同事幫助下，她最終選定麻疹病毒（MeV）、水皰性口炎病毒（VSV）進行試驗。
該選擇基於多方面考慮：病毒必須能感染上皮細胞，這是乳腺癌來源的細胞型別；經過測試，上述病毒曾被證明有抗乳腺癌潛力；必須是自然界病毒、無需基因工程改造，避免外洩風險；必須低毒、不會造成嚴重疾病。
更重要的是，這些病毒早已在哈拉西實驗室中存在，她有豐富的處理經驗。
隨後2個月裡，哈拉西將自己親手培養的實驗室級別病毒，分10次注入自身乳腺病灶中。先是每3-4天注射1次MeV，共計7次，而後再按照每2周、1周的時間間隔，注射3次VSV。
溶瘤病毒療法的方案和結果。圖源/Vaccines
從第一次注射算起，兩個月後，療效明顯。
檢測報告顯示，哈拉西的腫瘤體積縮小約63%，從2.47cm3顯著縮減至0.91cm3；性質發生變化，從一個硬的、伴有皮膚炎症的固定結節，變成軟的、沒有皮膚炎症的可移動結節；腫瘤的侵襲性邊緣也出現了消退跡象。
緊接著，哈拉西做了根治切除術。術後組織病理學分析顯示，腫瘤侷限於皮下，沒有皮膚或胸肌浸潤。此外，腫瘤中出現淋巴細胞徹底浸潤，各類免疫細胞數量顯著提升。
這都說明，溶瘤病毒成功激活了哈拉西體內的免疫系統，並引導其攻擊癌細胞。更神奇的是，溶瘤病毒治療後，哈拉西的腫瘤從PD-L1陰性，轉變為PD-L1陽性。
基於此，她可以採用以HER-2為靶點的靶向藥物進行治療，可選擇的治療方式多了起來。為鞏固溶瘤病毒療效，在術後兩個月左右，哈拉西於手術縫合處皮下又注射了1次MeV。
回顧整個治療過程，哈拉西表示“很順利”。她介紹，注射病毒初期，可能是因為區域性炎症、免疫細胞聚集，腫瘤曾一度增大，此後才逐漸縮小。其他全身性不良反應包括髮燒、僵硬等，也都隨著時間不斷緩解。
溶瘤病毒療法效果的影像學證據。圖源/Vaccines
事實上，在哈拉西之前，學術界鮮有溶瘤病毒治療乳腺癌的相關研究。最早在2023年2月，《自然-醫學》發文，首次探討了粒細胞和巨噬細胞集落刺激因子編碼基因工程溶瘤單純皰疹病毒T-VEC聯合蒽環類＋紫杉類標準新輔助化療，對早期三陰性乳腺癌術前患者的有效性和安全性。
共有37例患者完成這項研究，結果顯示：治療期間，免疫啟用水平與療效呈正比；殘癌負荷指數為0佔45.9%，殘癌負荷指數為0-1佔65%；2年無復發生存率為89%，殘餘癌負荷指數為0-1的患者均未復發。
此外，在治療過程中，常見的T-VEC毒性為發熱、寒戰、頭痛、疲勞、注射部位疼痛。新輔助化療毒性符合預計。發生血栓栓塞事件4例。
T細胞殺滅腫瘤細胞的過程。圖源/unchartedterritories
專家提醒：其他人不應該嘗試
成功治療自己的乳腺癌後，哈拉西希望記錄成文，供全球學界討論，但投稿過程很不順利。
在文章被最終接收、刊發前的近三年時間裡，她累計投稿13次，均被期刊拒收。哈拉西坦言，這一結果在意料之中，她分析，拒稿原因可能包括論文撰寫專業性較弱、團隊對腫瘤專業瞭解甚少等。
值得注意的是，這項研究存在諸多“缺陷”，尤其是作為一項自體研究，它無法保證臨床試驗符合科學和倫理道德要求，未經倫理委員會批准，同時所用病毒也屬於實驗室級別而非臨床級。
“更重要的問題在於，期刊發表這一（研究）結果，可能會鼓勵其他人拒絕傳統治療，而嘗試類似的未經驗證的方案。”美國伊利諾伊大學厄巴納-香檳分校法學教授雅各布·謝爾科夫（Jacob Sherkow）指出。他曾參與多項新冠疫苗自體試驗的倫理學研究。
即便屢次被期刊拒之門外，羅素仍認可哈拉西的努力。但他提醒，使用兩種及以上病毒分次注入腫瘤內，可能不是“創新性”方案，在n=1的研究中也無法得出明確結論。“事實上，她（治療方案）的新穎之處可能更多在於使用實驗室級別病毒自療。”
貝婭塔·哈拉西（Beata Halassy）/圖源：Narod.hr
哈拉西表示，業界的關注點可能跑偏了，“我想探討一種有望成為癌症一線療法的治療思路，以及接下來該如何驗證它。大家卻在討論為何這篇文章不該發。”截至本文釋出，哈拉西的乳腺癌無復發期已達4年。
最終，這篇文章以《複發性乳腺癌新輔助溶瘤病毒治療的非常規病例研究》為名，發表在了今年8月的《疫苗》上。該期刊專注於實驗室和臨床疫苗研究、利用和免疫。
文章在“討論”“結論”部分多次強調研究的“非常規性”：“這是一項孤立且非常規的研究。作者明確指出，溶瘤病毒自我治療不應成為癌症診斷後的首選方案。但希望鼓勵業界開展正式的臨床試驗，以評估溶瘤病毒作為新輔助療法的效用。”
哈拉西指出，溶瘤病毒療法的抗腫瘤機制不同於其他療法，毒性作用有限，因此可以與大多數其他療法聯用，包括全身化療、免疫治療、靶向治療等。
對此，醫療界已有所嘗試。包括美國和日本在內，全球已批准4款溶瘤病毒產品上市，用於治療惡性黑色素瘤、膠質瘤等腫瘤。還有一些藥品獲得孤兒藥資格認定，或被納入突破性治療品種。它們均採用經基因工程改造的病毒。
其中一款是中國企業自主研發，產品已在國內獲批上市，用於晚期鼻咽癌的瘤內注射。根據《基因重組溶瘤腺病毒治療惡性腫瘤臨床應用中國專家共識（2022年版）》，中國至少有6款在研產品，主要適應證包括晚期實體瘤、肝部或頭頸部腫瘤等。
此外，中國科學院院士劉新垣綜合溶瘤病毒和基因治療優缺點，提出“癌症的靶向基因-病毒治療”策略。一款“中美雙報”抗癌藥物目前正在多家三甲醫院進行I期臨床試驗，在快速推進的溶瘤病毒賽道中引發關注。
參考文獻：
1.This scientist treated her own cancer with viruses she grew in the lab. Nature. doi.org/10.1038/d41586-024-03647-0
2.Dubravko Forčić, et al. An Unconventional Case Study of Neoadjuvant Oncolytic Virotherapy for Recurrent Breast Cancer. Vaccines. doi.org/10.3390/vaccines12090958
3.How to Beat Cancer with Viruses: An Interview with Beata Halassy. unchartedterritories
4.中國臨床腫瘤學會免疫治療專家委員會, 等. 基因重組溶瘤腺病毒治療惡性腫瘤臨床應用中國專家共識（2022年版）. 中國癌症雜誌. DOI:10.19401/j.cnki.1007-3639.2023.05.013
來源：醫學界
校對：臧恆佳
編輯：趙 靜
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