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GLP-1RA的心-腎-代謝綜合獲益使其成為CKM患者管理的優選藥物之一
胰高血糖素樣肽-1受體激動劑（GLP-1RA）類藥物是人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）的類似物，主要透過GLP-1受體產生作用。GLP-1受體在胰腺、心臟、腎臟、血管、胃腸道、肝臟和中樞神經系統等組織器官中普遍表達，決定了GLP-1RA作用的多樣性[1]。除了已被熟知的降糖、減重等改善代謝的機制以外，也已有多項研究證實了GLP-1RA的心臟及腎臟保護機制[2-4]。
從最初上市至今，多種GLP-1RA類藥物已在2型糖尿病（T2D）合併疾病（CVD）或心血管（CV）高危因素人群中開展心血管結局研究（CVOT）。2021年，一項納入8個CVOT的薈萃分析證實GLP-1RA可顯著降低患者主要心血管不良事件（MACE）風險達14%[風險比（HR）=0.86，95%置信區間（CI） 0.79–0.94，P=0.006]，降低複合腎臟事件風險達17%（HR=0.83，95%CI 0.73–0.94，P=0.012）[5]。基於此，在《2023年歐洲心臟病學會（ESC）糖尿病患者心血管疾病管理指南》中也已推薦具有CV獲益的GLP-1RA用於T2D合併動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）患者以降低CV事件風險，不論基線/目標糖化血紅蛋白（HbA1c）水平，也不論合併降糖藥物使用情況（I，A）[6]。
剛剛結束的美國心臟病協會（AHA）大會中，一項真實世界研究探索了ASCVD合併T2D患者持續使用GLP-1RA治療對2點MACE[2-P MACE，至首次卒中或心肌梗死（MI）的時間]的影響[7]。該研究是一項基於Optum研究資料庫的回顧性研究，共納入29516例T2D合併ASCVD的患者，觀察患者6個月、12個月、18個月是否持續使用GLP-1RA類藥物對心梗及卒中發生的影響。結果顯示，與中斷治療相比，持續使用GLP-1RA治療可降低T2D合併ASCVD患者2點MACE風險30.4%，卒中風險33.2%，心梗風險29.0%（圖1）[7]。
圖1：持續使用GLP-1RA與ASCVD合併T2D患者2-P MACE風險下降相關[7]
這項真實世界研究的結果並非在意料之外， GLP-1RA類藥物在心血管、代謝、腎臟多方面的多面作用機制使其成為對於這一類患者進行綜合管理的有力手段之一。近年來，我們對於疾病認知逐漸加深，認識到了代謝性疾病、心血管疾病及慢性腎臟病之間部分共通的病理生理過程。臨床醫生對心血管疾病的認知也在改變，關注點已經逐漸從單獨的心血管疾病，擴充套件到心血管、代謝疾病及腎臟疾病的互相關聯中。
去年今時，CKM綜合徵的提出
一年前AHA對心血管-腎臟-代謝綜合徵（CKM）概念的提出正是象徵了心內科醫生這一觀念的改變[8]。CKM定義為一種由肥胖、糖尿病、慢性腎臟疾病和心血管疾病[包括心力衰竭（HF）、心房顫動（AF）、冠心病（CHD）、腦卒中和外周動脈疾病（PAD）]之間病理生理相互作用導致的全身性疾病[8]。由於疾病的複雜及整體性，CKM高風險人群的全程診療路徑中，均應進行綜合的篩查及全面的評估。
因此，去年AHA也發表了關於CKM心血管風險評估的PREVENT預測模型（圖2）[9]。除傳統的心血管疾病危險因素外，PREVENT模型還納入了估測的（eGFR）、HbA1c、尿白蛋白/肌酐比值（UACR）和健康社會決定因素，包括教育、收入、社會人口指數（SDI）[9]。這也意味著，心血管疾病的風險因素已不僅包含傳統ASCVD因素，還應包括與心血管疾病相關的慢性疾病[如慢性腎臟疾病（CKD）]的評估[9]。
圖2. PREVENT預測模型（基本指標+附加指標）[9]
基於以上觀念，AHA將CKM分為5期（圖3）[8]。1-3期CKM的管理目標為預防心血管疾病，包括減重、降壓、調脂、降糖以及亞臨床CVD和CKD的管理；已合併心腎疾病的4期CKM患者管理目標為提供心血管疾病的優質診療[8]。
圖3. CKM的分期[8]
新證出現，心腎共管
在AHA主席建議釋出後，GLP-1RA作為CKM綜合管理的優選藥物之一也出現了新的研究證據。2024年5月，FLOW研究結果公佈，是CKM理念的又一有力佐證。既往數項GLP-1RA的CVOT研究中已證實部分GLP-1RA具有CV獲益，同時，腎臟結局作為次要終點得到了一致性的獲益結果，但並無GLP-1RA單獨的腎臟結局研究。
FLOW研究是首項GLP-1RA在T2DM合併CKD人群中的腎臟結局研究，旨在評估司美格魯肽注射液1.0mg在這類患者中預防主要腎臟複合終點事件（包括eGFR持續下降≥50%、eGFR持續<15ml/min/1.73m2、起始慢性腎臟替代治療、腎性死亡或心血管疾病死亡）的有效性和安全性[10]。
研究結果顯示，中位隨訪3.4年，與安慰劑相比，司美格魯肽顯著降低主要腎臟事件風險達24%（HR 0.76，95%CI：0.66~0.88，P=0.0003）（圖4）。在確證性次要終點中，司美格魯肽1.0mg組eGFR斜率顯著更小，與安慰劑的年變化率組間差異為1.16ml/min/1.73m2（95% CI：0.86～1.47；P<0.001）；MACE風險顯著降低18%（HR：0.82；95% CI：0.68～0.98；P=0.029）；全因死亡風險降低20%（HR：0.80；95% CI：0.67～0.95；P=0.01）[10]。
圖4：FLOW研究的主要終點[10]
二次分析助力解讀CKM綜合獲益
FLOW研究證實GLP-1RA類藥物司美格魯肽在CKD合併T2DM患者人群中保護腎臟、改善心血管結局的作用。最近在AHA及ESC釋出的兩項FLOW研究事後分析可以幫助我們從不同視角進一步解析腎臟與心臟之間的密切關聯。
不同基線CV分層的腎臟獲益
今年的AHA會議中，一項FLOW研究的事後分析為我們分析了不同CV疾病狀態的患者使用司美格魯肽的腎臟獲益[11]。
研究者首先對FLOW研究納入的受試者進行了CV疾病的分層，其中，52%的患者基線已經合併CVD；對於既往沒有CV事件或不合並CVD的患者，使用2023年AHA CKM科學宣告中的PREVENT模型計算10年CVD、ASCVD及HF風險，將患者分為十年心血管風險≥20%與＜20%組，即CVD高危與非高危組。對這些不同CV分層的患者評估司美格魯肽對腎臟結局及腎功能的影響[11]。
研究結果顯示，無論患者基線是否合併心梗、卒中、外周動脈疾病，以及心血管風險如何，與安慰劑相比，司美格魯肽1.0mg降低主要腎臟複合事件風險的作用具有一致性（圖5）[11]。
圖5：根據不同CV疾病或CV風險的主要腎臟複合事件風險[11]
在延緩腎臟疾病進展方面，既往研究顯示，延緩eGFR下降斜率年估計治療差異（ETD）＞0.75ml/min/1.73m2可預測腎臟結局風險的降低[12]。司美格魯肽延緩eGFR下降斜率的作用在不同亞組也觀察到了一致獲益的結果，且不同亞組均達到了具有臨床意義的eGFR斜率降低（圖6）[11]。
圖6：根據不同CV疾病或CV風險的eGFR年變化率[11]
腎臟功能對CV結局的影響
為什麼我們如此關注不同CV分層患者治療後的腎臟獲益？一項今年ESC釋出的FLOW預先設定的二次分析從另一視角為我們解讀了FLOW研究的結果，也展現了腎臟功能與心血管結局的關聯。
在這項二次分析中，研究者根據改善全球腎臟病預後組織（KDIGO）指南對FLOW受試者的腎臟功能進行腎病進展危險分層，其中2412例（68.3%）患者為極高風險，878例（24.9%）為高風險，242例（6.8%）為低/中風險。圖7展示了不同腎病進展風險級別受試者至首次MACE發生的時間，總體而言，具有較高的KDIGO風險級別的患者MACE風險也有更高的趨勢[13]。
圖7： 不同基線KDIGO危險分層的患者MACE風險
值得一提的是，FLOW研究的治療組及安慰劑組患者均接受了現有的標準治療，即在基線均接受最大標籤劑量或可耐受的血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑（ACEI/ARB），80%以上接受了強化降脂治療、以及循證支援的抗血小板或抗凝治療等[10]。中位隨訪時間3.4年的時間中，KDIGO低/中風險的安慰劑組患者MACE發生比例為9.2%， KDIGO極高風險的安慰劑組患者MACE發生比例則高達15.5%。由此可見，哪怕在現有的標準治療之下，患者的腎功能對心血管結局仍然具有重要影響[13]。因此，我們需要更加關注心血管疾病患者腎臟疾病進展的速度。
這項二次分析中，司美格魯肽1.0mg降低MACE風險的作用在不同基線CKD狀態的患者人群中具有一致性（P互動>0.05，圖8）[13]，為在不同嚴重程度CKD患者中使用司美格魯肽以降低MACE風險提供了有力證據。
圖8: 司美格魯肽組與安慰劑組不同KDIGO危險分層的患者MACE風險[13]
小結
心血管疾病的管理理念已逐步更新，CVD常與CKD和代謝性疾病共存、相互促進，導致不良預後，而CKM概念的提出強調了多種疾病的共同管理。GLP-1RA在改善代謝的基礎上，兼具心腎獲益；FLOW研究證實GLP-1RA司美格魯肽在T2D合併CKD患者中可有效降低腎臟事件風險，延緩腎功能進展，並改善心血管結局、降低全因死亡率，是CKM共病管理有力的治療選擇之一。真實世界研究資料也顯示，合併T2D的ASCVD患者持續使用GLP-1RA可降低心梗及卒中風險。
專家簡介
霍勇 教授北京大學第一醫院
北京大學第一醫院教授、心內科首席專家
世界華人心血管醫師協會會長
亞洲心臟學會主席
世界華人醫師協會副會長
中國胸痛中心認證工作委員會主任委員
中國醫師協會胸痛專業委員會主任委員
中國醫院協會心臟康復專委會主任委員
中國醫師協會專科醫師規範化培訓心血管病學專科委員會主任委員
中國醫師協會心血管醫師分會副會長
中國醫藥創新促進會心血管藥物專委會主任委員
中國心血管健康聯盟副主席
蘇州工業園區心血管健康研究院院長
國家衛健委心血管介入管理專家組組長
國家冠心病介入治療質控中心主任
第十二屆、十三屆、十四屆中國人民政治協商會議全國委員會委員
先後主持了國家“十一五”“十二五”“十三五”等多項國家級課題，28項國內外創新藥物臨床研究，在JAMA等頂級國際學術期刊發表SCI文章385篇，發表中文文章581篇；主編學術專著86部，牽頭制定39項國家疾病診療標準和專業指南共識；2項國際指南，先後獲得11項發明專利和全國創新爭先獎狀（2020）、國家科學技術進步獎二等獎（2019年）、國家科技進步二等獎（2016年）、華夏醫學科技獎一等獎（2016年）、獲華夏醫學科技獎一等獎（2012）；教育部高等學校科學研究優秀成果獎科學技術進步獎一等獎（2016年）、第十三屆吳階平—保羅•楊森醫學藥學獎（2012年）、吳階平創新獎（2012年）、中國人民解放軍總後勤部一等獎（2012年）、獲國家科學技術進步獎二等獎（2013年）等多個獎項，2020年享受國務院政府特殊津貼，獲2021年度“何梁何利基金科學與技術進步獎”，2023年獲首屆北京市先進科技工作者
參考文獻：
[1] MCLEAN B A, WONG C K, CAMPBELL J E, et al. Revisiting the Complexity of GLP-1 Action from Sites of Synthesis to Receptor Activation [J]. Endocr Rev, 2021, 42(2): 101-32.
[2] ALICIC R Z, NEUMILLER J J, TUTTLE K R. Mechanisms and clinical applications of incretin therapies for diabetes and chronic kidney disease [J]. Curr Opin Nephrol Hypertens, 2023, 32(4): 377-85.
[3] SIRAJ M A, MUNDIL D, BECA S, et al. Cardioprotective GLP-1 metabolite prevents ischemic cardiac injury by inhibiting mitochondrial trifunctional protein-α [J]. J Clin Invest, 2020, 130(3): 1392-404.
[4] BLUNDELL J, FINLAYSON G, AXELSEN M, et al. Effects of once-weekly semaglutide on appetite, energy intake, control of eating, food preference and body weight in subjects with obesity [J]. Diabetes Obes Metab, 2017, 19(9): 1242-51.
[5] GIUGLIANO D, SCAPPATICCIO L, LONGO M, et al. GLP-1 receptor agonists and cardiorenal outcomes in type 2 diabetes: an updated meta-analysis of eight CVOTs [J]. Cardiovasc Diabetol, 2021, 20(1): 189.
[6] MARX N, FEDERICI M, SCHüTT K, et al. 2023 ESC Guidelines for the management of cardiovascular disease in patients with diabetes [J]. Eur Heart J, 2023, 44(39): 4043-140.
[7] TYLER DUNN P, YONG ZHU, PHD, NOELLE GRONROOS, PHD, ET AL. Persistence to once weekly GLP-1 RAs is associated with lower risk of MI, stroke, and 2-point MACE among patients with T2D and ASCVD in the real world. [Z]. AHA. Chicago; Circulation. 2024.https://doi.org/10.1161/circ.150.suppl_1.4126158
[8] NDUMELE C E, RANGASWAMI J, CHOW S L, et al. Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Presidential Advisory From the American Heart Association [J]. Circulation, 2023, 148(20): 1606-35.
[9] KHAN S S, CORESH J, PENCINA M J, et al. Novel Prediction Equations for Absolute Risk Assessment of Total Cardiovascular Disease Incorporating Cardiovascular-Kidney-Metabolic Health: A Scientific Statement From the American Heart Association [J]. Circulation, 2023, 148(24): 1982-2004.
[10] PERKOVIC V, TUTTLE K R, ROSSING P, et al. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes [J]. N Engl J Med, 2024, 391(2): 109-21.
[11] KATHERINE R. TUTTLE G B, FLORIAN M. M. BAERES, CASPER BANG, WILLEM A. BAX, NICOLAS BELMAR, PAUL MATHEW BROWN, DAVID Z. I. CHERNEY, GIL CHERNIN, SOO KUN LIM, JOHANNES MANN, VLADO PERKOVIC, RICHARD PRATLEY, PAUL M. RIDKER, PETER ROSSING, ROLAND SCHMIEDER, MINARA S. SHAMKHALOVA, L. SREENIVASAMURTHY, AND KENNETH W. MAHAFFEY. Benefits of semaglutide on chronic kidney disease outcomes by cardiovascular status or risk in the FLOW trial [R]. AHA oral presentation, 2024.
[12] LEVEY A S, GANSEVOORT R T, CORESH J, et al. Change in Albuminuria and GFR as End Points for Clinical Trials in Early Stages of CKD: A Scientific Workshop Sponsored by the National Kidney Foundation in Collaboration With the US Food and Drug Administration and European Medicines Agency [J]. Am J Kidney Dis, 2020, 75(1): 84-104.
[13] MAHAFFEY K W, TUTTLE K R, ARICI M, et al. Cardiovascular outcomes with semaglutide by severity of chronic kidney disease in type 2 diabetes: the FLOW trial [J]. Eur Heart J, 2024.
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