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ADC在高危HR+/HER2-早期治療中的潛力
撰文 | Key
2024年聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）於12月10日至13日在美國聖安東尼奧舉行。SABCS旨在向國際學術界、醫師和研究人員提供有關乳腺癌和癌前乳腺疾病等方面的前沿資訊。
其中，由西班牙瓦爾德希伯倫大學醫院的Mafalda Oliveira教授牽頭的一項關於“HER3-DXd單藥或聯合來曲唑新輔助治療高危HR陽性/HER2陰性早期乳腺癌（HR+/HER2- EBC）的隨機II期試驗——SOLTI VALENTINE 研究”重磅釋出。本文針對該研究進行解讀與分享，以饗讀者。
圖1 研究截圖
SOLTI VALENTINE全面佈局HR+/HER2-EBC領域，助力患者早期獲益
儘管化療（CT）和內分泌治療高危HR+/HER2- EBC已顯示出一定的療效獲益，但患者的復發風險仍然會隨著時間推移持續存在。這一現狀表明在現有治療基礎上，亟需新策略進一步改善高危HR+/HER2- EBC患者預後。
HER3-DXd作為一種首創HER3靶向抗體藥物偶聯物（ADC），在多種乳腺癌亞型中展現了較好的療效。SOLTI VALENTINE研究（NCT05569811）是一項平行、隨機、非比較、開放標籤研究，研究物件為可手術的II-III期高危（Ki67≥20%和/或高基因組風險）HR+/HER2- EBC患者，研究所採用的治療方案為HER3-DXd ±來曲唑（LET）或CT（對照組）。從2022年11月至2023年9月，共122例患者按2:2:1的比例隨機分為：
A組：HER3-DXd 5.6 mg/kg，每21天一次，共6個週期（n=50）；
B組：HER3-DXd+LET（n=48）；
CT組：使用4個週期的EC/AC（表柔比星90 mg/m2/多柔比星60 mg/m2+環磷醯胺600 mg/m2 Q14或21D），然後每週使用紫杉醇80mg/m2共12周（n=24）。
主要終點是手術時的病理完全緩解（pCR）率。次要終點包括客觀緩解率（ORR）、CelTIL評分變化、安全性、無浸潤性疾病生存期和總生存期（OS）。
圖2 SOLTI VALENTINE研究設計
HER3-DXd或為高危HR+/HER2-EBC潛在新選擇
研究結果顯示，參與研究的患者中位年齡為51歲，其中99.2%為女性，52.9%處於絕經前或圍絕經期。大多數患者為T2期（54.1%）、N1期（70.5%）、II期（64.0%）以及G2級（69.0%）腫瘤；中位Ki67指數為35.0%。在A、B、CT組中，III期患者的比例分別為36.0%、39.5%和29.2%（圖3）。
圖3 患者的基線特徵
01
療效結果
A組的pCR率為4.0%（95%CI 0.5-13.7），B組為2.1%（95%CI 0.1-11.1），C組為4.2%（95%CI 0.1-21.1）。ORR分別為70.0%、81.3%和70.8%（圖4）。
圖4 三組pCR率和ORR率情況
觀察到A組從基線到C2D1的CelTIL評分有顯著變化，而CT組則沒有：A組CelTIL中位增加8.2（p<0.0001），B組增加7.4（p=0.001），CT組增加3.8（p=0.13）。C2D1時CelTIL的變化與A組（p<0.0001）和B組（p=0.002）的影像學緩解相關，但與CT組無關（p=0.30）。
所有治療組在C2D1時觀察到Ki67的降低，以及從PAM50復發風險（ROR）高/中等轉為ROR低評分，以及從PAM50 Luminal B亞型轉為Luminal A/正常亞型，並且在手術時進一步增強。
圖5 手術時PAM50 Luminal B亞型轉為Luminal A/正常亞型
02
安全性分析
治療中出現的≥3級不良事件（TEAEs）在HER3-DXd組中較少見（A組和B組分別為18.0%和16.7%），而CT組為54.2%。A/B組中最常見的相關TEAEs為噁心（56%/72.9%）、脫髮（52%/68.8%）、疲勞（50%/68.8%）和腹瀉（42%/54.2%）。
圖6 安全性結局
總 結
綜上所述，在SOLTI VALENTINE這一開創性的研究中，可以看出HER3-DXd作為一種創新治療手段所展現出的獨特潛力與希望。無論是單獨使用還是與來曲唑聯合應用，HER3-DXd在病理完全緩解率方面均達到了與標準化療相似的水平，這一成果無疑為患者提供了治療選擇上的新視角。更為重要的是，HER3-DXd在治療過程中≥3級TEAEs的發生率顯著低於傳統化療，這對於提升患者的生活質量、減輕治療負擔具有不可小覷的意義。
尤為值得一提的是，SOLTI VALENTINE研究還發現，在C2D1測得的CelTIL評分與患者對HER3-DXd的反應之間存在著顯著的相關性，這一發現為預測HER3-DXd療效提供了潛在的生物標誌物，有助於未來實現更加精準化的個體治療選擇。而相比之下，這一評分與標準化療的反應則未顯示出明顯的關聯性，進一步凸顯了HER3-DXd在作用機制上的獨特性以及其在乳腺癌治療領域中的獨特價值。
展望未來，隨著SOLTI VALENTINE研究的轉化分析進一步深入，以及生存期資料的不斷更新，我們將能夠獲得更多關於HER3-DXd在EBC中的治療活性及其作為高危HR+/HER2陰性乳腺癌潛在治療選擇的寶貴見解。未來的研究無疑將為該藥物的臨床應用提供更為堅實的證據，併為改善患者的預後與生存質量開闢新的治療方向。
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參考文獻：
[1]2024 SABCS.abstract LB1-06：Neoadjuvant HER3-DXd alone or in combination with letrozolefor high-risk HR+/HER2- early EBC: Primary results of therandomized phase l SOLTI VALENTINE trial
責任編輯：Sheep
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