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結合領域現狀，看R/R CLL治療進展
慢性淋巴細胞（CLL）是一種主要發生在中老年人群的成熟淋巴細胞克隆增殖性腫瘤[1]，特徵為成熟外觀的淋巴細胞在骨髓、血液、脾臟和淋巴結中不斷積累，導致正常血細胞的生產受阻，從而引發一系列臨床症狀和併發症。CLL發病機制複雜，涉及多種遺傳和分子層面的異常，包括染色體異常、基因突變和訊號通路的失調等。復發/難治性（R/R）CLL的治療一直是臨床關注的重點。
隨著技術的發展，一系列創新藥物問世，R/R CLL患者迎來多種治療新選擇，在此情況下，應充分考慮患者的治療排序與個體化的治療方案，以期為患者帶來更好的治療效果。此前，Blood Cancer Journal（IF=12.9）雜誌線上發表了一篇綜述，對目前R/R CLL患者的治療方案進行了介紹，包括當前的治療策略以及新型治療方案的進展，為改善患者的治療選擇帶來了參考 [2] 。本文特整理，以饗讀者。
四大評估，助力R/R CLL患者更好預後
CLL相關慢性併發症和其他健康問題的評估
CLL是一種進展緩慢的血液，但隨著時間的推移，可能會引發一系列慢性併發症和其他健康問題（如低丙種球蛋白血癥、複發性感染等）。對這些併發症和健康問題進行評估對於CLL患者的整體管理至關重要，如對符合年齡和性別的惡性腫瘤進行篩查（如乳房X線攝影術、宮頸塗片、前列腺特異性抗原檢測和結直腸癌篩查）。鑑於CLL患者發生非黑色素瘤性皮膚癌（及黑色素瘤）的比例較高，必須開展皮膚保護措施和每年進行皮膚病學評估。同時，鼓勵CLL患者接種針對季節性流感、肺炎鏈球菌和帶狀水痘的非活疫苗。
R/R CLL患者多為老年，可能同時伴有多種疾病，如心血管健康狀況惡化、糖尿病和高血壓（HTN）、骨密度降低，以及虛弱或無法獨立生活。在老年患者群體中，這些問題對健康和/或生存的影響可能比CLL疾病本身更大。因此，在治療前對患者的健康狀況進行評估和最佳化，有助於在治療期間維持功能，減少併發症，達到更優的治療效果。
基因組重評估
CLL的基因組重評估是指在疾病治療過程中或在特定時間點，對患者的白血病細胞進行基因組學的再次評估。這種評估對於控制疾病進展、預測治療反應以及指導個性化治療至關重要。其中高危基因組異常（尤其是TP53異常）對CLL的預後和臨床治療選擇具有重要影響。此外，IGHV突變在整個治療過程中不會變化，並且不需要重複檢測，但透過核型分析和熒光原位雜交（FISH）對其進行重新評估、並對既往無TP53突變的患者進行TP53測序非常重要。目前，R/R CLL患者對新療法的耐藥突變檢測仍處於研究階段，未來仍需要進一步探索。
Richter轉化的評估
Richter轉化（RT）是指CLL或其他型別的低度惡性B細胞（NHL）在疾病進展過程中轉變為高度惡性的B細胞淋巴瘤的過程，通常是瀰漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL）。該轉化是一種罕見但嚴重的併發症，與預後不良相關。RT是CLL病史的一部分，但不同研究報告的發生率存在差異。對於更符合侵襲性B細胞淋巴瘤增殖特徵的新發發熱、高鈣血癥、不一致的局灶性腺病或累及結外部位等情況，應懷疑為RT。雖然“假陽性”常見，但對於FDG-PET上SUVmax >5-10的病灶應進行活檢，以排除RT的可能性。
後線治療時機的評估
當CLL患者確診為R/R時，無需立即改變現有治療方案或啟動後線治療，治療指徵應與初治（TN）CLL的治療指徵一致（iwCLL 2018），但應以維持患者健康和功能為最終目標，不應為滿足iwCLL標準而推遲治療。當出現復發時，應先與患者討論進一步治療的時機以及治療目標，並將臨床和血液學監測的頻率納入考慮範圍。其中，微小殘留病（MRD）的檢測可以作為評估CLL患者預後的重要指標，其動力學變化能夠反映出既往治療和生物學變數對疾病進展的影響，MRD陰性通常與更好的預後相關，而MRD陽性則可能預示著較高的復發風險。因此，對於伴有高危基因組特徵的患者需要密切監測MRD，以便為患者制定進一步的治療計劃。
新型療法助力R/R CLL患者個體化治療
若患者在化學免疫療法（CIT）或新藥治療後出現復發/難治，鑑於新藥療效較好，不建議R/R CLL患者重複使用CIT。若患者既往僅接受過CIT，可選擇共價BTKi（cBTKi）或BCL2i，若接受過一種新藥後出現疾病進展，則一般建議選擇其他新藥用於後線治療。但也存在一些特殊情況，如在既往固定療程聯合治療（如ven-抗CD20單抗）後再次使用同樣的固定療程聯合方案等。針對BTKi和BCL2i的療效和安全性，目前還未有公開發表的頭對頭研究資料來進行比較，因此治療方案的選擇主要取決於專家意見和患者與臨床醫師的個體化討論。
BCL2i 證據
維奈克拉是一種BCL2i，已被證實在CLL中具有確切療效。固定療程的維奈克拉-利妥昔單抗（VenR）可誘導CLL患者實現深度緩解，且潛在的毒性可管理。但對於高危患者，預期緩解持續時間較短。III期MURANO研究顯示，與BR方案相比，VenR方案在R/R CLL患者中PFS和OS更高，且大多數患者既往接受過一種治療。此外，在固定療程VenR下實現uMRD與更長的PFS和OS相關，MRD緩解的深度可預測反應的永續性。同時，VenR是一種耐受性良好的治療方法，作為固定週期治療，可以最大限度地減少由於遞送引起的累積不良事件。
cBRKi的療效和安全性證據
cBTKi作用於B細胞受體（BCR）訊號通路，阻止惡性B細胞的存活，多項臨床研究證實其可兼顧良好的療效和安全性，在R/R CLL治療中具有重要的應用價值。儘管高危異常可能影響患者的治療療效，但似乎所有cBTKi都可為R/R CLL患者帶來益處。
PI3Ki的療效和安全性證據
Idelalisib和度維利塞是PI3Ki的代表藥物，分別透過抑制PI3K的δ和δγ亞型阻斷B細胞受體訊號傳導，具有改善CLL患者PFS的優勢。PI3Ki在療效、毒性和停藥方面直接或間接劣於BTKi。因此，在可用的情況下，臨床推薦優先使用BTKi或BCL2i。
T細胞導向療法
T細胞定向療法，如CAR-T細胞療法和BsAb為CLL患者帶來了新的治療選擇。CAR-T早期研究資料展現了可觀的客觀緩解率（ORR）和骨髓（BM）uMRD率，包括在部分高危基因組異常的患者中。目前報道的CAR-T細胞療法的持續治療時間長達10年，少數患者經過CAR-T細胞療法治療後實現持久緩解，這引發了CLL患者是否已可治癒的話題，期待未來更長時間隨訪結果的出現。
目前關於bsAb的資料較少，但初步研究結果帶來希望。除了EPCORE CLL-1研究資料外，在少量接受固定療程NVG-111（ROR1 xCD3 bsAb）治療的患者中也觀察到客觀緩解。此外，目前異體CAR-T細胞療法和CAR-NK細胞療法也在積極探索中，未來有望為CLL患者的治療帶來新視角。
新型療法
BTK蛋白降解劑（如NX-2127、BGB-16673和NX5948）是一類新興療法，對於既往接受過BTKi和BCL2i治療的R/R CLL患者（包括存在BTK耐藥突變的患者）具有潛在療效，研究初步資料表明，BTK蛋白降解劑對R/R非霍奇金淋巴瘤（包括R/R CLL）具有早期療效，靶向ROR1的單克隆抗體cirmtuzumab在部分CLL患者中無法帶來明顯緩解，但可維持病情穩定，改善患者的生活質量。此外，對於BTKi治療後療效不佳的患者，或可接受抗BAFF抗體（Ianalumab, VAY736）治療，加深緩解深度。
該綜述為R/R CLL患者的治療提供了重要參考，強調了新型治療方案在改善患者預後中的價值。目前，多種創新治療手段為R/R CLL患者提供了新的治療選擇，展現了治療的潛力和希望。隨著對CLL生物學的深入理解和治療技術的不斷進步，未來有望為患者帶來更有效、更個體化的治療策略。
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參考文獻：
[1].中國慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的診斷與治療指南（2022年版）.中華血液學雜誌, 2022,43(5): 353-358.
[2].Bennett, R., Seymour, J.F. Update on the management of relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood Cancer J. 14, 33 (2024). https://doi.org/10.1038/s41408-024-01001-1
審批編號：CN-148339 有效期至：2025-5-1
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