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ADCs是抗治療史上的巨大進步，但仍面臨諸多挑戰，並且有待探索更為最佳化的研發路徑。
抗體藥物偶聯物（ADCs）作為抗腫瘤治療領域一種新興且快速發展的治療手段，在為多種型別帶來預後改善的同時，也衍生出了諸多挑戰。近期，發表在Cancer Discovery上的一篇綜述文章，透過對ADCs四十餘年發展歷程的回顧，針對ADCs的毒性、療效、穩定性、分佈和體內動態過程等內容進行了深入探討。此外，文章著重指出了ADCs臨床最佳化所面臨的持續性挑戰，其中包括開發合理的序貫治療策略與識別具有預測價值的生物標誌物等。並且這篇綜述還對ADCs的未來發展方向進行了展望。現將文章重點內容梳理如下，以饗讀者。
ADCs的作用機制
ADCs結合了單克隆抗體的靶向性和細胞毒藥物的細胞毒性，具有精準靶向、強效殺傷的抗腫瘤作用。這一治療模式的發展歷史揭示了其複雜的作用機制，包括抗體與腫瘤細胞表面抗原的特異性結合、內化、藥物釋放和細胞毒性效應。早期ADCs由於連線子和抗體的不穩定性而面臨挑戰，但隨著技術進步，新型ADCs在療效和安全性方面取得了顯著改善。儘管ADCs被設計為具有腫瘤選擇性，但它們仍然面臨與化療相似的毒性挑戰。當前研究的重點在於探索能夠預測ADCs活性的方法、開發合理的序貫治療策略以及識別具有預測價值的生物標誌物。未來的研究將致力於探索新型連線子技術、新型載藥以及更加精確的生物標誌物，以期進一步提升其殺傷效果並降低毒性。
ADCs的最大耐受劑量（MTD）
ADCs的設計初衷是透過靶向遞送來提高化療藥物的最大耐受劑量，然而，臨床觀察與臨床前模型不同，其結果表明ADCs並未顯著提升與其載藥相關化療藥物的MTD。這意味著ADCs的劑量限制毒性（DLT）與未偶聯的化療藥物相似。為了標準化ADCs的劑量，研究者們採用了一種將ADC劑量轉換為載藥劑量的方法，這一過程綜合考慮了藥物-抗體比（DAR）和抗體劑量。在ADCs的臨床試驗過程中，劑量限制性毒性（DLT）被視為評估藥物安全性的關鍵指標。若在最初納入的患者群體中觀察到兩例或更多DLT事件，則該治療方案將被判定為不適宜繼續開展進一步研究。儘管ADCs的MTD與其載藥相似，但療效可能受到載藥的效力、抗體的選擇性和連線子穩定性的影響，這強調了理解ADCs劑量-效應關係的重要性。未來研究需要進一步探索ADCs的劑量最佳化策略，以及如何平衡療效和毒性，以實現最佳的治療效果。
ADCs與傳統小分子化療的療效比較
ADCs在臨床治療中相比傳統小分子化療藥物展現出顯著的療效優勢，尤其在接近最大耐受劑量時。例如，ADCs藥物戈沙妥珠單抗(SG)在乳腺癌和尿路上皮癌患者中相比伊立替康顯示出更好的療效。攜帶TOPO1抑制劑DXd的德曲妥珠單抗(T-DXd)治療HER2陽性晚期胃癌患者的客觀緩解率遠高於接受標準化療的患者。截至2024年8月，已有11種ADCs獲得FDA批准，用於超過20種不同適應症，突顯了ADCs在腫瘤治療中的廣泛潛力和重要性。
理解ADCs藥物的關鍵組成部分及其作用機制
穩定性：ADCs的穩定性是其療效和安全性的關鍵因素。理想的ADC應在血液迴圈中穩定，以確保載藥有效輸送至腫瘤細胞，同時減少系統毒性。
連線子型別：ADCs的作用機制涉及抗體與藥物之間的連線子，分為可裂解和不可裂解兩種。可裂解連線子的設計旨在於特定條件下實現載藥的釋放，而不可裂解連線子則需待ADCs抗體部分發生降解後，方能釋放載藥。
不穩定性型別：不穩定性分為藥物-連線子不穩定性和抗體-連線子不穩定性。前者指藥物在預期作用部位之前釋放，後者指整個連線子-藥物從抗體上釋放。
已批准ADCs的穩定性：所有已批准ADCs在迴圈中都存在一定程度的連線子不穩定性，包括抗體-連線子不穩定性、連線子-藥物不穩定性或兩者兼有。這些不穩定性會影響藥物的釋放和分佈。
ADCs的穩定性：理論上，提高ADCs的迴圈穩定性可以減少脫靶毒性，並提高療效。然而，穩定性的提高可能會增加健康組織對ADCs藥物的暴露，這可能會帶來新的毒性問題。截至目前，已有多種旨在提升ADCs穩定性的方法被嘗試應用，然而，這些解決方案在臨床實踐中尚未展現出顯著的改善效果。
ADCs在體內的動態過程
ADCs在體內的動態過程極為複雜，涵蓋了其在體內的分佈與代謝過程。多數ADCs經由正常組織代謝途徑，而非直接透過排洩方式排出體外，因此主要分佈於非腫瘤組織並在其中被清除。ADCs的穩定性對其療效和安全性至關重要，但穩定性的提高可能會增加健康組織對ADCs的暴露，從而可能引發新的毒性問題。此外，ADCs的不穩定性可能導致載藥在血液迴圈中提前釋放，從而影響藥物的療效和安全性。因此，理解ADCs在體內的動態變化對於最佳化其設計和應用至關重要。
圖1. ADCs及其組分在體內的動態過程
ADCs的全身分佈：放射性分子成像的深入監測
透過運用與放射性示蹤劑相結合的PET成像技術進行研究，可以深入探究ADCs以及其他基於抗體的治療手段在體內的分佈情況。具體而言，採用鋯-89（89Zr）標記的抗體所進行的PET成像分佈臨床研究結果顯示，除非存在較大的腫瘤負荷，否則僅有少數抗體能夠被腫瘤所吸收。這些研究成果揭示了ADCs在體內的具體分佈模式，對於準確理解ADCs的療效及其毒性作用具有至關重要的意義。
圖2. ADCs給藥後的分佈和清除
ADC在臨床開發和應用中的挑戰
ADCs的毒性：ADCs的毒性特徵往往與傳統化療藥物相似，多數ADCs的毒性與傳統化療藥物相當，甚至更為嚴重。為降低ADCs的毒性，目前正採取一系列措施，包括最佳化劑量和治療方案、研發預測毒性的生物標誌物、實施遠端監測系統以及普及教育力度等，以期早期識別並應對特定毒性。
ADCs的序貫：隨著ADCs在臨床應用的日益廣泛，一個亟待解決的關鍵問題在於：若此類藥物在患者體內持續使用，是否會因交叉耐藥而對其治療活性產生不利影響。而在乳腺癌中開展的一些研究表明，同為HER2靶向但具有不同機制載藥的兩個ADCs序貫使用，通常不會產生顯著的交叉耐藥。
探索ADCs的預測性生物標誌物：ADCs領域的第三個關鍵挑戰是識別可以有效預測ADCs活性和毒性的生物標誌物。理論上，ADCs的靶抗原在腫瘤細胞上的高表達應預測藥物的高活性。然而，對於大多數ADCs來說，響應率與靶抗原表達之間沒有明確相關性。
圖3. ADCs開發中的關鍵挑戰及潛在解決方案
ADCs的未來發展方向
ADCs技術正經歷著前所未有的快速發展階段，當前已有超過200種新型ADCs正處於I期臨床試驗階段，預計在未來幾年內，將有更多的ADCs獲得上市批准。因此，我們展望ADCs在腫瘤學領域的未來發展，將聚焦於對已有成果的進一步深化與拓展，具體包括：開發攜帶拓撲異構酶I抑制劑、微管抑制劑以及DNA損傷劑的更多種類ADCs；在尚未探索的適應症領域中對已獲批的ADCs進行評估；以及與免疫檢查點抑制劑（ICI）或其他抗腫瘤藥物進行聯合應用等方面的探索。與此同時，為踐行Paul Erlich所提出的“神奇子彈”理論，我們需在ADCs設計層面實施更為深入的改革與創新，以期研發出新一代ADCs。此類ADCs需在力求保持或提升現有ADCs活性的基礎上，最大程度地降低其毒性。
總結
四十年的臨床實踐與發展歷程，已將ADCs由一種理論上的治療手段，轉變為一種確立且迅速發展的癌症治療策略。在此期間，我們不僅充分挖掘了這類藥物的巨大潛力，還揭示了ADCs作用機制的複雜性，儘管這種複雜的機制目前仍然僅部分被我們所理解。鑑於此，未來的研究焦點應逐漸從到達腫瘤部位的僅僅1%的ADCs藥物，轉向關注分佈於身體其他部位的99%的ADCs。為了開發更安全、更有效的新一代ADCs，需要更深入地理解這些機制。同時，這也提醒我們，在追求開發完美的抗腫瘤藥物（即“神奇子彈”）的過程中，我們需要從成功和失敗中學習，不斷最佳化ADCs的設計，以實現在殺傷腫瘤細胞的同時最小化對正常細胞的傷害。
參考文獻：
[1] Colombo R, Tarantino P, Rich JR, et al. The Journey of Antibody-Drug Conjugates: Lessons Learned from 40 Years of Development. Cancer Discov. 2024 Nov 1;14(11):2089-2108.
審批編號：CN-148665 有效期至：2025-12-05
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