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開拓新方案，2024 SABCS展現中國創新力量
整理 | Cassie
2024年12月10日-13日，第47屆聖安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）在美國聖安東尼奧盛大召開。本次大會深入探討乳腺癌領域的最新研究成果、臨床實踐經驗、治療進展和技術創新等方面，為與會者呈現了乳腺癌研究最前沿的學術見解與卓越成果。
在本次大會上，一項題為“維迪西妥單抗（DV）vs拉帕替尼聯合卡培他濱（L+C）在HER2陽性、晚期乳腺癌伴肝轉移患者中的療效：一項隨機、開放標籤III期研究”（摘要號：SESS-1073）入選了大會Poster Spotlight環節。該研究由中國醫學科學院腫瘤醫院徐兵河院士擔任Leading PI（主要研究者），中國醫學科學院腫瘤醫院王佳玉教授擔任SubI（執行研究者）。醫學界特邀王佳玉教授圍繞這項研究進行解讀與分析。
HER2陽性晚期乳腺癌肝轉移：治療困境下的迫切呼喚
在乳腺癌患者中，肝轉移的發生率為6%-38%，目前的治療策略以基於原發性乳腺癌的特徵進行全身性系統治療為主。其中HER2陽性晚期乳腺癌合併肝轉移的患者預後較差，以往因缺乏針對性治療，僅少數病灶少且前線治療效果良好的患者可接受區域性治療，尚無推薦的標準治療方案。
王佳玉教授指出：“總體而言，不論乳腺癌的具體分型如何，一旦發生臟器轉移，其預後往往不容樂觀。十餘年前，我們團隊曾開展了一項單中心回顧性研究，分析結果表明乳腺癌肝轉移患者從出現轉移開始的中位總生存期（OS）僅為16個月。然而，隨著靶向治療的興起以及新型內分泌治療策略的應用，轉移性乳腺癌的整體治療成效已顯著提升，中位OS延長至兩年以上，且中位無進展生存期（PFS）也實現了顯著增長，進一步改善患者生活質量。”
其中，人表皮生長因子受體2（HER2）是乳腺癌的重要治療靶點，HER2表達通常與侵襲性強、易復發轉移及預後較差相關。抗HER2治療的出現極大程度地改善了這類乳腺癌患者的預後，從單克隆抗體、小分子靶向藥物到ADC藥物，不斷改寫著HER2陽性晚期乳腺癌的治療格局。針對HER2陽性乳腺癌患者，帕妥珠單抗與曲妥珠單抗聯合化療方案已成為全球廣泛採用的標準新輔助治療方案，患者中位PFS可達18個月，中位OS近52個月。
王佳玉教授表示：“在此基礎上， 徐院士團隊也做了很多探索。其中採用小分子酪氨酸激酶抑制劑聯合靶向治療單抗及化療的PHILA研究結果顯示，患者中位P FS達24個月，其中肝轉移亞組結果與全組人群接近。精準治療顯 著改善乳腺癌患者生存結局，由此我們有理由相信，針對HER2陽性乳腺癌，尤其是出現器官轉移的患者，原研新藥以及創新型的治療策略在未來或許能帶來更為卓越的治療效果。 ”
雙作用機制驅動PFS提升，中國原研新藥強勢破局
RC48-C006（NCT03500380）是一項隨機、多中心、開放標籤II/III期研究，旨在對比維迪西妥單抗（靶向HER2 ADC）與拉帕替尼聯合卡培他濱在HER2陽性區域性晚期或轉移性乳腺癌（II期研究部分），以及在HER2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移（III期研究部分）的療效。在本次SABCS大會上，首次報告了III期研究資料。
研究共納入了104名接受過曲妥珠單抗和紫杉類藥物治療的HER2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移患者，並按1:1隨機分組接受DV（2.0mg/kg，每2周靜脈注射一次）或L+C（拉帕替尼1250mg每日口服，卡培他濱2000mg/m²每日口服，服藥14天停藥7天為一個週期），直至疾病進展或出現不可接受的毒性。L+C組的患者在疾病進展後可以交叉接受DV治療。主要終點為獨立審查委員會（IRC）評估的PFS（圖1）。
圖1 研究設計
研究結果顯示，經中位隨訪15.38個月（DV組）和19.35個月（L+C組）後，DV組顯著改善了PFS（中位值：9.86個月 vs 4.90個月；HR=0.561，95%CI：0.350-0.897，P=0.0143）。OS資料尚不成熟（圖2）。IRC評估的客觀緩解率（ORR）為58.5%（DV組）與54.9%（L+C組）；中位緩解持續時間（DoR）分別為11.20個月（DV組）和6.97個月（L+C組）（圖3）。
在所有接受治療的患者中，≥3級治療相關不良事件（TEAEs）發生率在DV組為41.5%，L+C組為40.0%，常見不良事件（發生率≥5%）包括：中性粒細胞減少（18.9% vs 10.0%）、γ-谷氨醯轉移酶升高（9.4% vs 0.0%）、白細胞計數減少（5.7% vs 4.0%）等。未觀察到治療相關死亡事件（圖4）。 既往研究發現 RC48 的外周神經毒性 發生率較高，本研究中因為給予了 地塞米松預處理，外周 神經毒性的 發生率也顯著下降 （ DV組 各級別發生率為 38% ， III級以上＜5% ） 。
圖2 主要終點
圖3 次要終點
圖4 安全性分析
作為新型抗HER2 ADC，相較L+C組，維迪西妥單抗在HER2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移患者中顯著延長PFS，且安全性良好，該研究結果表明其有潛力成為這類患者的新標準治療選擇。
拓寬藥物應用範圍，惠及廣泛患者群體
維迪西妥單抗（RC48）是我國自主研發的首個獲批上市的ADC藥物，由全人源化抗HER2抗體、組織蛋白酶可裂解的纈氨酸-瓜氨酸（VC）連線子和細胞毒藥物甲基澳瑞他汀E（MMAE）組成，藥物抗體比（DAR）為4，具有高毒性和旁觀者效應，能有效殺死癌細胞。
談及RC48在HER2表達乳腺癌中的治療優勢，王佳玉教授分享道：“在我們前期開展的研究中也進一步證實了這一點。其中，C001 CANCER是一項針對HER2陽性晚期或轉移性乳腺癌患者採用3+3設計的劑量遞增I期研究，C003 CANCER是一項針對HER2陽性和HER2低表達人群的Ib期研究。研究彙總分析表明，在療效最優的2.0mg/kg劑量組，ORR為42.9%，mPFS為5.7個月。I/Ib期研究證明了RC48在HER2過表達和HER2低表達晚期乳腺癌中取得顯著優勢，並顯示RC48 2.0mg/kg的推薦劑量具有良好的療效和安全性。這些結果支援進一步研究RC48單藥治療或聯合治療HER2過表達和HER2低表達晚期乳腺癌的療效和安全性。”
研究資料已發表於Cancer Communication，獲得國際學術界的廣泛認可。王佳玉教授表示：“目前，我們正積極推進維迪西妥單抗針對HER2低表達 的晚期乳腺癌二線治療的臨床研究 （ RC48-C012研究） ，相關資料結果將在一段時間後公佈。 ”
基於維迪西妥單抗在HER2陽性晚期乳腺癌伴肝轉移患者群體中展現出的卓越療效，王佳玉教授認為：“僅僅侷限於單器官轉移的研究是遠遠不夠的，希望以此為契機，能探索更多晚期乳腺癌難治人群的治療方法。”展望未來，王佳玉教授在談及維迪西妥單抗的臨床研究佈局與應用時指出，團隊在徐兵河院士帶領下正在積極開展三陰性乳腺癌的一線治療及其與免疫治療的聯合研究，尤其關注三陰性乳腺癌中HER2低表達人群的治療，致力於探索這部分人群的治療新方向與潛在靶點。
最後，王佳玉教授表示：“期待維迪西妥單抗能夠為HER2表達水平不同的乳腺癌患者提供創新的和個性化的治療方案，從而更好地滿足患者的臨床需求。未來希望拓寬該藥物的應用範圍，惠及更廣泛的患者群體。我們堅信，透過科學嚴謹的研究與合理安排，能夠最大化地發揮藥物的潛力，確保更多患者從中獲得實質性的益處。”
專家簡介
王佳玉 教授
中國醫學科學院腫瘤醫院內科 主任醫師，碩士生導師
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會 常委
中國女醫師協會乳腺疾病研究中心 常委
中國中醫藥研究促進會 乳腺病分會 常委
北京醫學會獎勵基金會腦轉移瘤分會副主任委員
北京乳腺病防治學會 健康管理專業委員會 常委
北京乳腺病防治學會 腫瘤免疫治療專業委員會 常委
《中華腫瘤雜誌》、《中華乳腺病雜誌》等雜誌編委
Cancer Communication,Breast Cancer Research & Treatment等雜誌審稿人
教育部、衛健委、工程院評審及諮詢專家
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稽核專家：王佳玉教授
責任編輯：Sheep
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