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關於偏頭痛，2024年這些研究千萬不能錯過！
整理：Liny
2024年，偏頭痛的相關研究持續成為神經科學領域的焦點。這種令人“頭疼”的常見疾病，常常給人帶來巨大的煩惱，尤其對兒童、青少年和女性影響深遠。值得慶幸的是，過去一年的研究取得了令人矚目的進展——從揭示發病機制到挖掘遺傳背景，再到探索全新治療靶點，為患者帶來更多治療希望。
值此辭舊迎新之際，我們有幸邀請到了武漢大學人民醫院肖哲曼教授做客“心領神‘薈’-2024神經病學年度盤點”直播間，為我們解讀並分享偏頭痛領域的前沿研究成果，為這一疾病的治療與管理帶來了全新的視角與啟示。
圖1：肖哲曼教授作精彩講課
偏頭痛發病新機制：腦脊液流動機制
肖哲曼教授首先分享了2024年發表於Science的研究提出的一個全新觀點：腦脊液流入直接啟用三叉神經[1]。研究者利用鈣成像、腦脊液示蹤成像和MRI等技術發現，三叉神經節近中樞端因缺乏緊密屏障，腦脊液更容易進入神經節基底池，從而啟用神經元。此外，研究表明皮層擴散性抑制（CSD）能夠促進視覺皮層的細胞外溶質向三叉神經節流動，改變溶質的清除動態。蛋白質組學分析進一步顯示，CSD後包括CGRP在內的七種蛋白質水平顯著升高，而實驗也證實CSD後腦脊液啟用三叉神經節神經元活動。
同年，發表於Nature的研究論文[2，3]指出，CSD引起的腦功能“斷電”在偏頭痛中發揮了關鍵作用，並提供了中樞疼痛訊號如何在外周產生效應的新視角。肖哲曼教授認為儘管這一機制存在爭議，但為偏頭痛的病理機制研究開闢了新的方向和可能性。
圖2: 腦脊液流入直接啟用三叉神經（圖源講者PPT）
偏頭痛遺傳：基因突變與非（CGRP）通路的新發現
▌1. 基因突變與偏頭痛易感性的最新發現
2021年4月，一項發表在Lancet的研究[4]在家族性偏癱性偏頭痛相關通道突變的研究基礎上提出了一些新的相關基因，包括NOTCH3、COL4A1和CSNK1D等。此外，TRESK通道（雙孔鉀通道）的突變也在偏頭痛的電生理機制中佔據重要地位。酪蛋白激酶相關研究進一步發現[5]，CK1δ基因突變會引起突觸後神經重塑，增強突觸前神經元的興奮性，從而顯著增加偏頭痛的易感性。
圖3：以偏頭痛為特徵的單基因疾病相關基因（圖源講者PPT）
▌2. 獨立於CGRP的偏頭痛通路新發現
2024年，多項研究聚焦於偏頭痛中不依賴CGRP的發作通路。歐洲頭痛年會的報告指出，阻斷CGRP通路並不影響垂體腺苷酸環化酶啟用肽（PACAP）誘導的偏頭痛，這表明PACAP與CGRP是兩個平行且獨立的通路。同樣，發表於Brain雜誌的一項研究[6]提出腺苷（CNP）是一條獨立的偏頭痛發作通路，而ATP鉀通道開放劑在偏頭痛發作中也不受CGRP通路的影響。肖哲曼教授表示這些研究結果進一步支援了偏頭痛可能涉及多條分子通路，為未來靶向治療的開發提供了新的方向和可能性。
“閾值假說”再度引發關注
肖哲曼教授提到今年“閾值假說”重新成為偏頭痛研究的熱點。該假說認為，偏頭痛是由於泛感覺通路的增強，導致神經系統的過度興奮。研究表明，偏頭痛患者在發作前，神經興奮的閾值就已經開始下降；發作時降至最低點，而在發作緩解後才逐漸恢復正常水平。大腦在先兆期的活動變化，與各種誘因的疊加作用進一步降低閾值，從而更容易觸發偏頭痛發作。
2024年發表的一項綜述[7]重新審視了“愛麗絲夢遊仙境綜合徵”，這是一種與偏頭痛相關的特殊先兆症狀。患者會經歷空間和時間感知的異常，比如感覺時間流逝過快或過慢，身體部位變得異常巨大或微小，甚至出現物體放大或縮小的視覺錯覺。其中，B型視覺錯覺（物體大小異常變化）最為常見。
圖4: 偏頭痛閾值假說（圖源講者PPT）
偏頭痛治療新靶點：從PACAP到離子通道的全新探索
肖哲曼教授強調今年偏頭痛治療的研究熱點集中在PACAP單克隆抗體上[8]。除了這一靶點，小分子肽、阿片通路以及各種離子通道也進入臨床試驗階段。儘管PAC1單克隆抗體的早期試驗結果不理想，但PACAP單克隆抗體的Ⅱ期研究取得了陽性結果。此外，CGRP類似胰島素受體和蛋白酶啟用受體PAR-2通路的研究也在持續推進。與此同時，阿片受體因其較低的成癮風險被視為潛在治療路徑，而在離子通道方面，BKCa通道和ATP鉀通道引起了更多關注，不過部分關鍵資料尚未完全披露。
圖5: PACAP引發偏頭痛的機制（圖源講者PPT）
在CGRP相關治療領域，肖哲曼教授表示加卡奈珠單抗療效不優於瑞美吉泮，均顯示出對發作性偏頭痛患者預防性治療的有效性；而阿託吉泮對既往治療失敗的發作性偏頭痛患者有效；針對亞洲人群，艾普奈珠單抗減少每月偏頭痛天數（MMD）及頭痛影響測評量表（HIT-6）評分，且安全性良好。這些發現為CGRP相關治療的區域化最佳化提供了重要參考。
偏頭痛的精準治療：個體化策略與新興手段
關於偏頭痛的精準治療，肖哲曼教授認為雖然偏頭痛精準治療依然缺乏大規模研究，但一些新發現為臨床實踐提供了指導。
梅奧診所發表的研究指出，高齡患者適合使用β受體阻滯劑或三環類抗抑鬱藥，尤其在合併高血壓、焦慮、抑鬱障礙時效果更佳，但需注意體重增加的副作用。對於BMI較高患者，託吡酯和加巴噴丁等藥物因對體重影響較小而更受青睞，而肉毒毒素更適合低齡、睡眠過多、女性患者。CGRP單克隆抗體則對後枕部疼痛、痛覺超敏及難治性偏頭痛患者療效顯著。
對於兒童患者的預防性治療，普瑞巴林和託吡酯顯示出顯著降低發作頻率的效果。針對耐藥性偏頭痛，強調減少急性期藥物使用，增加預防用藥，並結合生活方式干預（如減少臥床時間）。
此外，神經調控技術逐漸成為耐藥性和難治性偏頭痛的重要治療手段，為患者提供了更多選擇和希望。
偏頭痛治療的最新指南迴顧
▌1.IHS偏頭痛急性期治療指南及偏頭痛預防性治療指南
肖哲曼教授介紹了2024年IHS釋出的偏頭痛急性期治療指南[9]，提出17條實踐建議，包括覆蓋藥物選擇、療效不足時的劑量調整、聯合用藥策略以及妊娠期、哺乳期、兒童和老年患者等特殊人群的個體化用藥推薦。此外，在啟動預防性治療方面，指南提出每月頭痛天數≥4天為適應證，療效評估時間為治療3個月後，口服藥需持續至少6個月，非口服藥需持續至少12個月，同時強調藥物過度使用患者的管理策略。
圖6: IHS偏頭痛急性藥物治療指南（圖源講者PPT）
圖7: IHS偏頭痛預防性藥物治療指南（圖源講者PPT）
▌2.AHS立場宣告更新
2024年美國頭痛學會發表立場宣告，靶向CGRP療法可作為偏頭痛一線治療，有效，耐受性好，所減少的急性治療成本及勞動力損失，可抵消部分藥物成本。
▌3.中國偏頭痛急性期治療指南
2024年，中國發布了首個偏頭痛急性期治療指南[10]，結合本土實際對某些藥物進行了調整，如降低對乙醯氨基酚的劑量。指南內容涵蓋急性期藥物選擇、非藥物治療（如神經調控、針刺和生活方式調整），並對妊娠期、心腦血管病患者、兒童及青少年等特殊人群的治療做出了詳細建議，為國內偏頭痛患者提供了更有針對性的治療指導。
圖8: 中國偏頭痛急性期治療指南
▌4.月經性偏頭痛共識
2024年，中國發布了首個月經性偏頭痛診斷與治療專家共識[11]，針對月經性偏頭痛的急性期治療、短期預防性治療和長期預防性治療提出了明確建議。
肖哲曼教授在最後總結道，總的來說2024年的偏頭痛研究在機制、遺傳學和臨床治療方面取得了顯著進展，為未來個體化治療和新藥研發奠定了堅實基礎。多樣化的新興通路和靶點的發現不僅為患者提供了更多治療選擇，也為精準醫學的發展提供了方向。
專家簡介
肖哲曼 教授
教授、二級主任醫師、博士生導師，科主任
中國醫師協會神經內科醫師分會疼痛與感覺障礙專委會委員
中華醫學會神經病學分會頭痛協作組組長
中華醫學會心身醫學分會心身眩暈協作學組副組長
中國研究型醫院學會疼痛與感覺障礙專委會副主任委員
湖北省罕見病醫療質量控制中心副主任委員
湖北省醫學會神經病學分會委員兼頭痛學組組長
武漢市醫學會神經病學分會委員兼頭痛學組組長
以第一/通訊作者在Neurology, JNNP, J neurosci等期刊發表SCI論文40餘篇，主持國家中醫局重大疑難疾病專案及 4項國家自然科學基金
《中華神經科雜誌》通訊編委，JHP編委，國家自然科學基金評審專家
參考文獻：
[1].Martin Kaag Rasmussen et al.,Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model.Science385,80-86(2024).
[2].Miryam N: What causes migraines? Study of brain blackout offers clues. Nature 2024(0).
[3].Flora G: Daily briefing: Spinal fluid causes aural migraine pain, suggests research in mice. Nature 2024(0).
[4].Messoud A, Gisela M T, Mohammad Al-Mahdi A-K, Irene dB, Mi Ji L, Debbie L H, Laura H S, Nouchine H, Alexandra J S, Håkan A et al: Migraine: disease characterisation, biomarkers, and precision medicine. Lancet 2021, 397(10283).
[5].Suryavanshi P, Sawant-Pokam P, Clair S, Brennan K: Increased presynaptic excitability in a migraine with aura mutation. Brain : a journal of neurology 2024, 147(2):680-697.
[6].Pratyush S, Punam S-P, Sarah C, K C B: Increased presynaptic excitability in a migraine with aura mutation. Brain 2023, 147(2).
[7].Mira P F, Jasper M, Lucas H O, Kristin S L, Anke S, Paul T, Lars N, Jens P D, Daniel K, Uwe R et al: Alice in Wonderland Syndrome (AIWS): prevalence and characteristics in adults with migraine. J Neurol 2024, 271(8).
[8].Messoud A, Ravinder P, Melanie K, Elin L, Ioana F: A Monoclonal Antibody to PACAP for Migraine Prevention. N Engl J Med 2024, 391(9).
[9].Francesca P, Simona S, Hans-Christoph D, Messoud A, Haidar M A-K, Sait A, Rami B, Eric L, Andrea C, Min Kyung C et al: International Headache Society Global Practice Recommendations for Preventive Pharmacological Treatment of Migraine. Cephalalgia 2024, 44(9).
[10].中國醫師協會神經內科醫師分會: 中國偏頭痛急性期治療指南（第一版）. 中國疼痛醫學雜誌, 30(10):721-734.
[11].中華醫學會神經病學分會頭痛協作組: 月經性偏頭痛診斷與治療中國專家共識. 中華神經科雜誌 2024.
本文稽核專家：武漢大學人民醫院肖哲曼教授
責任編輯：老豆芽
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