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法佈雷GLA基因突變為意義不明，治還是不治？怎麼治？需根據患者情況個體化制定
55歲的李阿姨的生活被一層無形的陰霾籠罩。5年前胸悶、心悸、氣短等不適如影隨形。多次就醫，診斷結果如同一塊巨石沉沉地壓在她的心頭——肥厚型、心力衰竭。藥片成了她每日不可或缺的伴侶，美託洛爾緩釋片、地爾硫卓……這些名字，她早已耳熟能詳。然而，疾病並未因此停下腳步。
隨著時間的流逝，症狀愈發嚴重。為了尋求更好的治療，李阿姨來到了一家大型三甲醫院心內科就診。接診的在詳細詢問病史後安排了N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）、心電圖、超聲心動圖及心臟磁共振等常規檢查。不出意料，NT-proBNP 1938pg/ml、左心增大、室間隔增厚、左室射血分數（LVEF）降低，心肌明顯纖維化（具體見圖1~4）。
圖1：心電圖（、一度房室傳導阻滯、ST改變、異常Q波）
圖2：超聲心動圖報告（左心增大，室間隔厚度16mm，LVEF 45%）
圖3：心臟磁共振成像（平掃；左室增大伴左室收縮功能減低，LVEF 47%）
圖4：心臟磁共振成像（增強；左心增大伴左室收縮功能減低，心肌明顯纖維化）
單從這些檢查結果看，非梗阻性肥厚型心肌病、心功能II~III級（NYHA分級）的診斷似乎沒有問題。張醫生又仔細對比了李阿姨既往的檢查結果，發現與去年相比，LVEF從53%降至45%。“雖然常規治療無法治癒肥厚型心肌病，但為何僅僅過去1年患者的疾病進展如此迅速？難道說，診斷還存在疏漏？”張醫生不禁自我懷疑。
“你親戚中有和你類似症狀的嗎？”張醫生問。
“有，我父親因為心臟擴大，52歲就去世了。我的哥哥也有肥厚型心肌病，49歲時猝死，還有我姑姑的……”李阿姨回答。
“左心室均勻肥厚、家族史、常規治療效果不佳……”張醫生心中暗自思量，“難道這是法佈雷病？”為了解開這個謎團，張醫生建議李阿姨行法佈雷病基因、酶學及生物標誌物檢測。基因檢測顯示GLA基因突變，基因型為雜合子，變異位點為c.196G>C p.Glu66Gln，但其臨床意義未明。酶學和生物標誌物都在正常範圍內（圖5）。
圖5：法佈雷病基因、酶學及生物標誌物檢測結果
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法佈雷病是由GLA基因的變異所引起，有>1000個不同GLA基因變異被描述與法佈雷病相關。基因變異的致病性包括致病、可能致病、意義不明確（VUS）、可能良性、良性等多種。目前GLA基因變異已經超過1000種，其中被歸類為VUS的有200餘種。對於攜帶GLA基因VUS或未發現突變的疑診法佈雷病患者，《中國法佈雷病診療專家共識（2021年版）》建議，需結合底物及衍生物水平、病理等綜合判斷[1]。該例患者存在非特異性的法佈雷病體徵（左心室肥厚），但GLA基因變異VUS，屬於法佈雷病診斷不明確的患者。對於此類患者，病理活檢是明確診斷的重要手段，確診金標準是根據經驗豐富的病理學小組的判斷，透過電子顯微鏡分析顯示受累器官（除皮膚外，如心臟、腎臟）特徵性貯積。如果患者出現左心室肥厚等非特異性體徵，不符合明確診斷標準，但進行了活檢加以確診，可將其定義為經活檢證實的非典型法佈雷病。其診斷流程見下圖[1]。
張醫生向李阿姨詳細解釋了檢查結果。“根據您的基因檢測結果和臨床表現，我們高度懷疑您可能患有法佈雷病。為了明確診斷，建議行心內膜心肌活檢。”張醫生說。
李阿姨眼中閃過一絲猶豫，但最終還是點了點頭。一週後，李阿姨再次來到門診，張醫生將病理報告遞到她的手中（圖6）。
圖6：（右室間隔心內膜心肌活檢）心肌細胞肥大、輕度空泡變性、排列紊亂，間質纖維組織增生。免疫組化結果顯示plakoglobin（無缺失），DesminD33（無聚集），Desmin/PrK（無聚集），Dystrophin（無缺失），LAMP-2（無缺失），Galactosidase（大部缺失），符合法佈雷病改變。
“雖然您的GLA基因變異意義不明確，但結合您的臨床表現、家族史、輔助檢查以及這份病理報告，考慮心肌肥厚可能是由法佈雷病所致。”張醫生解釋說。
得知這一結果後，李阿姨急切地問：“那現在該如何治療呢？”
“所幸的是，目前已有針對法佈雷病的特異性治療手段，那就是酶替代療法（ERT）。”張醫生耐心地解釋，“我們建議您儘早啟動ERT治療。當然，治療之前我們會與您充分溝通，確保您全面瞭解治療的收益和風險。”
李阿姨同意後，於2024年3月開始行ERT治療，在治療期間未出現任何特殊不適。經過近9個月的規律治療，李阿姨胸悶、心悸及氣短等心衰症狀得到了明顯緩解，隨訪中超聲心動圖檢查顯示患者心臟結構（室間隔厚度）和功能（LVEF）較治療前得到改善，生化檢查也提示NT-proBNP水平較治療前明顯下降（圖7~10）。對於李阿姨來說，這段經歷如同一場漫長的旅程，最終走過了陰霾，迎來了希望與光明。
圖7：ERT治療前後患者NT-proBNP水平變化
圖8：患者2024年11月超聲心動圖報告（左心增大，室間隔厚度14mm，LVEF 56%）
圖9：ERT治療前後患者LVEF值變化
圖10：ERT治療前後患者室間隔厚度變化
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法佈雷病治療目標是延緩疾病進展、降低併發症和延長患者生存期。治療包括對症治療和特異性治療。由於對症治療並未針對法佈雷病的發病機制，因此，僅透過對症治療來管理法佈雷病並不合適。
ERT透過外源性補充α-Gal A，替代體內酶活性降低或完全缺乏的α-Gal A。既往臨床研究證實ERT能有效改善臨床症狀，延緩疾病進展，降低相關併發症發生率和延長生存期，是目前法佈雷病的首選治療方法，且及早啟動治療患者獲益更大[1，2]。
患者經規律ERT治療後，心臟結構和功能較前均明顯改善，這不僅有力證明了ERT治療有效改善了患者的心功能，延緩心衰進展和提升患者的生活質量，也進一步證實了患者法佈雷病診斷的正確性。因此，該病例再次強調了對法佈雷病患者而言，早期診斷和及時開始ERT治療可最大化地提升患者生活質量和改善預後。
點評專家
康連鳴 教授
主任醫師任阜外醫院心肌病病房副主任。業務專長各種心肌病診斷及治療策略制定。長期從事心血管內科臨床診療工作對心血管常見疾病如心力衰竭和各種心律失常高血壓冠心病，以及心血管危重症的診斷及搶救具有豐富的臨床工作經驗
參與研究多項重大國家科研課題，牽頭完成國家“社群心力衰竭病例管理規範研究”和“社群冠心病病例管理規範研究”；是北京市科委重大疾病課題“心力衰竭人群監測和心血管病防治網路的建立與防治規範化方案的研究”主要完成人。曾承擔多項國際多中心臨床藥物試驗研究。參與撰寫多部指南及專家共識。發表多篇SCI文章及著作
是中國醫療保健國際交流促進會精準心血管病分會常務委員；中國生物化學與分子生物學會常務委員；臨床醫學專業委員會常委，擔任《中國分子心臟病學雜誌》編委
病例提供者簡介
張沫 教授
副主任醫師，中國醫學科學院阜外醫院 心肌病中心
北京大學醫學部臨床醫學專業，博士學位
長期致力於心肌病、心律失常疾病診療工作，在以肥厚型心肌為代表的各種心肌病診斷、治療、危險評估、疾病家族遺傳等方面經驗豐富，參與心肌病抗凝治療中國專家共識等相關指南撰寫工作
第一作者發表SCI及核心期刊6篇，主持/參加國家級課題一項（國自然面上基金），司局級課題2項
參考文獻：
[1].中國法佈雷病專家協作組.中國法佈雷病診療專家共識(2021年版)[J].中華內科雜誌,2021,60(04):321-330.
[2].中華醫學會心血管病學分會,中華心血管病雜誌編輯委員會. 成人法佈雷病心肌病診斷與治療中國專家共識[J]. 中華心血管病雜誌,2024,52(2):128-136.
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