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讓我們一同回顧並展望腦出血治療領域的精彩歷程與未來發展~
整理：靜心
醫學界神經病學頻道特別策劃的心領神“薈”-2024神經年度盤點專題，旨在全面回顧2024年神經科學領域的最新臨床研究進展。腦出血作為神經科學領域的重要課題，其急性期治療、微創技術、血壓調控及藥物治療等多個方面均取得了突破性成果。
為此，本期特邀華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科唐洲平教授，為我們盤點2024年出血性卒中重要研究進展，唐洲平教授帶來了3個極具代表性的臨床研究解讀——ANNEXA-1研究、SWITCH研究及ENRICH研究，分別關注腦出血的止血治療、治療策略轉換以及患者預後改善，為臨床實踐和未來研究提供了寶貴的參考。
圖1：唐洲平教授作精彩分享
ANNEXA-I：安得塞奈止血佳，風險需警惕！
唐洲平教授指出，安得塞奈（Andexanet）作為一種創新的重組修飾人類Xa因子誘餌蛋白，透過與Xa因子抑制劑緊密結合，有效降低其抗凝活性，進而恢復凝血酶的正常功能，這為急性腦出血患者帶來了全新的治療途徑。儘管前期研究已初步展示了安得塞奈在逆轉抗Xa因子活性方面的潛力，但其對血腫體積變化的具體影響及止血效果的優越性，仍需透過進一步的臨床試驗來驗證。
在此背景下，ANNEXA-I臨床試驗得以開展[1]。這是一項多中心、IV期隨機對照研究，旨在全面評估安得塞奈單抗（Andexanet Alfa）在接受口服Xa因子抑制劑治療的急性腦出血患者中的實際療效與安全性。唐洲平教授特別指出，該試驗精心設計了納入標準，確保了患者的同質性和研究的可靠性。
在ANNEXA-I試驗中，患者被隨機分配至干預組（接受安得塞奈單抗治療）或對照組（接受常規護理）。研究的主要目標是評估應用安得塞奈12小時後的止血效果，次要目標則包括對抗Xa因子活性的影響、安全性指標（如血栓事件、死亡率等）的監測，以及血腫擴張的控制情況。
統計結果顯示，安得塞奈在整體止血療效和血腫擴張控制方面均展現出了顯著優勢。與常規治療組相比，安得塞奈組實現止血療效的患者比例高達67%，而常規治療組僅為53.1%（P=0.003）(如圖2)。唐洲平教授認為，這一結果不僅驗證了安得塞奈在止血方面的卓越效能，也為其在急性腦出血治療中的應用提供了堅實的證據基礎。
圖2：ANNEXA-I試驗止血療效統計結果
然而，值得注意的是，安得塞奈在減少血腫擴張的同時，也增加了血栓事件的風險，尤其是缺血性中風的發生率（如圖3）。因此，唐洲平教授強調，在治療決策時，醫生需要全面權衡安得塞奈的療效和潛在風險，以確保患者的整體安全。
圖3：ANNEXA-I試驗不良結局統計結果
總之，ANNEXA-I試驗的結果表明，安得塞奈在提高止血效果和控制血腫擴張方面表現出色，但需要在治療過程中密切監測血栓事件的發生。儘管其療效顯著，但增加的血栓事件風險仍需引起醫生和患者的充分重視。因此，在治療決策時，應綜合考慮患者的具體情況和安得塞奈的潛在風險與收益，以確保達到最佳的治療效果和安全性。隨著研究的深入和臨床經驗的積累，安得塞奈有望在急性腦出血治療中發揮更加重要的作用。
SWITCH：腦出血治療需權衡，去骨瓣減壓術需謹慎
唐洲平教授詳細介紹道，SWITCH研究是一項多中心、開放標籤、盲法評估、隨機對照的臨床試驗[2]，旨在比較去骨瓣減壓術（DC）與最佳藥物治療（BMT）在嚴重深部腦出血患者中的實際療效。儘管針對幕上腦出血的手術治療在改善功能預後方面長期缺乏確鑿證據，但醫療界始終關注著一個關鍵問題：早期實施DC是否能對嚴重深部腦出血患者產生積極的影響。
在此背景下，唐洲平教授認為，SWITCH研究的開展對於明確DC在嚴重深部腦出血患者中的確切療效具有重要意義。該試驗在歐洲42個卒中中心進行，納入了符合特定標準的急性自發性深部腦出血患者。患者被隨機分配至手術組（接受DC+BMT）或對照組（僅接受BMT）。
研究的主要療效終點設定為180天時改良Rankin量表（mRS）評分是否為5-6（代表嚴重殘疾或死亡）。次要終點則包括各時間點的死亡率、mRS評分的變化、生活質量等多個方面，同時還設定了安全終點以嚴密監測不良事件的發生情況。
唐洲平教授闡述道，SWITCH試驗的主要結果顯示（如圖4），在6個月時，手術組與對照組中mRS評分為5-6分的患者比例並未顯示出顯著差異，DC並未能顯著改善患者180天的功能預後，這意味著DC聯合BMT治療無顯著優勢。然而，值得注意的是，接受DC的患者住院時間相對較短，但可能面臨更高的腦脊液迴圈障礙風險。
圖4：SWITCH 試驗主要結果
最後，唐洲平教授表示，有觀點認為微創手術（如使用硬通道或軟通道進行血腫清除）可能因不涉及去骨瓣減壓而具有更佳的效果。然而，這一觀點尚需進一步的臨床研究來驗證。儘管SWITCH研究存在一些侷限性，如提前停止、主要終點把握度不足以及可能的選擇偏倚等，但其相關試驗結果仍為臨床實踐提供了重要的指導，特別是在選擇手術方式以及評估手術效果方面。
ENRICH：微創血腫清除術改善腦出血預後且安全
目前，自發性腦出血（ICH）的治療主要依賴於常規開顱手術以挽救生命，但在改善患者的功能預後方面並非首選方案。關於幕上腦出血血腫清除手術是否能提升神經功能預後，醫療界一直存在爭議。唐洲平教授指出，初步研究已顯示出積極訊號，特別是採用微創ICH清除術，尤其是沿著腦白質束長軸方向的腦溝入路，這種方法不僅相對安全，而且能有效清除大量血腫。
基於這些初步研究的發現，ENRICH研究應運而生[3]，旨在對比微創經腦溝神經纖維束旁手術（MIPS）聯合標準藥物治療與單純標準藥物治療在改善患者預後方面的效果。這是一項前瞻性、多中心、隨機對照試驗，納入了18-80歲、急性自發性幕上腦出血（ICH體積30-80mL）的患者，同時排除了有凝血障礙等手術禁忌症的患者。患者被隨機分配至微創手術聯合標準藥物治療組或僅標準藥物治療組，主要評估指標為180天時的效用加權mRS（UWmRS）評分。
研究結果顯示，早期微創血腫清除術在改善180天時的UWmRS平均評分上展現出明顯優勢。手術組的平均評分顯著高於對照組，且這種優勢在腦葉出血患者的治療中尤為突出。手術組血腫體積平均減少了73.2%，72.7%的患者術後剩餘血腫體積少於15mL。此外，手術組在30天內的死亡率及嚴重不良事件發生率也低於對照組。
唐洲平教授進一步闡述，在探索性終點和安全性終點方面，手術組同樣表現出優勢。手術組接受去骨瓣減壓術的患者比例較低，機械通氣比例與對照組相近。手術組血腫體積顯著減少，而對照組血腫體積有所增加。儘管全因死亡率在兩組間無顯著差異，但手術組在安全性方面的整體表現仍優於對照組。
唐洲平教授總結，對於急性腦出血後24小時內適合手術、幕上腦出血量為30-80mL的患者，早期微創血腫清除術在180天的功能結局上顯著優於最佳藥物治療，特別是在腦葉出血的治療中。儘管研究存在一些侷限性，如手術技術與早期手術間的因果關係尚未明確、效用加權mRS評分在腦出血研究中的可靠性問題等，但這一研究為微創血腫清除術的應用提供了有力證據。
最後，唐洲平教授表示，我們需要繼續深入探索新技術，如智慧微創手術機器人、幹細胞治療等，在腦出血治療中的潛力。同時，應結合患者個體差異制定個體化治療方案，並加強跨地區、跨學科合作，共同推動腦出血治療領域的發展，以實現患者最大化生存率和神經功能恢復的目標。
專家簡介
唐洲平 教授
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院神經內科，主任醫師，二級教授，博士生導師
華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院黨委書記，第二臨床學院黨委書記
國家重大公共衛生事件醫學中心主任
中國卒中學會理事
中國卒中學會腦出血微創治療分會主任委員及發起人
中國醫師協會神經修復學專委會副主任委員
武漢醫學會神經病學分會副主任委員
國家神經系統疾病臨床醫學研究中心腦出血研究聯盟副主席
國家自然科學基金重大研究計劃首席科學家
主持國家自然科學基金重點專案及面上專案7項，發表論文300餘篇，SCI 收錄90餘篇
主編書籍1部（《神經內科急症》），副主編書籍兩部（《高血壓腦出血微創治療學》、《神經內科疾病診療指南（第3版）》）
以第一完成人獲2019年湖北省科技進步一等獎
任《Brain Hemorrhages》執行主編
參考文獻:
[1].Connolly S J, Sharma M, Cohen A T, et al. Andexanet for Factor Xa Inhibitor–Associated Acute Intracerebral Hemorrhage[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(19): 1745-1755.
[2].Beck J, Fung C, Strbian D, et al. Decompressive craniectomy plus best medical treatment versus best medical treatment alone for spontaneous severe deep supratentorial intracerebral haemorrhage: a randomised controlled clinical trial[J]. The Lancet, 2024, 403(10442): 2395-2404.
[3].Pradilla G, Ratcliff J J, Hall A J, et al. Trial of early minimally invasive removal of intracerebral hemorrhage[J]. New England Journal of Medicine, 2024, 390(14): 1277-1289.
本文稽核專家：華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院唐洲平教授
責任編輯：老豆芽
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