用病例發頂刊不只是運氣，更需要“慧眼識金”的能力。
撰文丨黃思宇
責編丨汪 航
《英國醫學雜誌》（The BMJ, IF=93.6）近日發表醫學院附屬第九人民醫院（下稱上海九院）神經纖維瘤病團隊文章，報告了一個極其罕見的臨床病例。
文章第一作者劉珺博士，是上海交通大學醫學院臨床醫學（八年制）在讀生，也是一名“00後”。她在導師李青峰教授和王智超副教授指導下，用6個多月時間撰文和修改，論文於去年12月12日成功在The BMJ上發表。
究竟是多麼罕見的病例能夠登上醫學“四大頂刊”？她如何發現這個罕見病例？投稿過程中又經歷了哪些波折？劉珺博士向“醫學界”講述了詳細經過。
The BMJ發表上海九院神經纖維瘤病團隊文章，第一作者劉珺博士，通訊作者王智超副教授/截圖自The BMJ
令人吃驚的檢查結果
此次登上The BMJ的，是一個1型神經纖維瘤病伴胸內腦脊膜膨出的罕見病例。
1型神經纖維瘤病是一種由NF1基因突變引起的疾病，患者常表現為全身多處皮下腫物，如同體表長滿泡泡一般，這些“泡泡”的本質都是神經纖維瘤。
它們也可能生長在內臟、脊柱、大腦等部位，使患者產生多系統併發症，嚴重者可能因此發生畸形或癱瘓，甚至可能惡變危及生命。
該病例中的X女士就是一名NF1患者，2023年底，53歲的她到上海九院神經纖維瘤病專病門診就診。
“患者是在女兒陪同下自己走進來的，雖然話不多，但精神狀況還可以，沒有表現出明顯的不適。”劉珺博士介紹，她和王智超副教授共同接診了X女士。患者面部有一個巨大的叢狀神經纖維瘤，他們接診時的第一反應是，患者想來切掉面部的腫瘤。
劉珺博士/受訪者供圖
然而，聽患者的女兒陳述完病情，兩人意識到，X女士的情況比他們預想的更加棘手。
據患者女兒講述，X女士早年即被診斷為NF1。2017年，她開始出現咳嗽、氣促等表現，但因為對生活影響不大，就沒有太過重視。本次就診約一年前，患者的呼吸困難症狀明顯加重，走一小段路就要停下來，休息後才能緩解，遂到當地醫院檢查。
當地醫院為X女士安排了CT檢查。檢查結果讓X女士和家人大吃一驚：患者的右側胸腔被一個巨大的囊性病變完全佔滿，如同一塊巨石壓在氣球上，讓右側肺部幾乎完全萎陷。本應該位於胸部中央的氣管和縱膈都被擠到了左側。同時，患者的左側胸腔內也有一個稍小的佔位。
兩處佔位究竟是什麼？患者輾轉當地多家醫院，得知有可能是神經纖維瘤、惡性腫瘤繼發積液、腦脊膜膨出等。然而，沒有一位醫生能給出明確的診斷。
研究證實，NF1患者併發惡性腫瘤的風險高於常人。如果佔位是惡性腫瘤，必須儘快治療，防止腫瘤惡化和轉移。
可是，得不到明確的診斷，就無法明確下一步的治療方案。X女士和家人陷入了擔憂……
如何明確診斷？
同樣的問題也曾困擾劉珺博士和王智超副教授，以及The BMJ的資深醫學編輯。在文章修改過程中，編輯部就曾提問：如何明確巨大佔位是腦脊膜膨出？
“脊膜包繞脊髓表面，正常情況下因為有脊椎的骨性保護不會膨出。但是，X女士因為NF1併發胸椎缺損，就像牆上少了塊磚，脊膜從空隙裡掉出來，形成一個小口袋。腦脊液流進口袋裡，越積越多，最終佔滿了整個右側胸腔。”劉珺博士解釋。
實際上，過去神經纖維瘤病專病門診也接診過幾例NF1伴胸內腦脊膜膨出的患者，但沒有一例患者出現如此巨大的佔位。劉珺博士告訴“醫學界”，由於NF1伴腦脊膜膨出過於罕見，對於體內出現佔位的NF1患者，必須要與神經纖維瘤進行鑑別。
去年12月，國內某三甲醫院也接診了一位氣促、胸腔內出現巨大佔位的女性患者。醫生用胸腔鏡輔助切口的方案，從其體內取出重達7斤的腫瘤，病理結果顯示為神經纖維瘤。
值得注意的是，胸內腦脊膜膨出與神經纖維瘤的治療方案完全不同。在未區分二者的情況下使用胸腔鏡，可能會造成嚴重後果。
“如果是腦脊膜膨出，胸腔鏡的器械一伸進去就把囊腫戳破了，整個胸腔都是腦脊液，場面根本沒法收拾。”劉珺博士介紹，將腦脊膜膨出誤診為神經纖維瘤，還可能誤導醫生給患者開NF1靶向藥，使患者接受不對症卻昂貴的治療。
為了充分鑑別診斷，科室在外院檢查的基礎上，為患者申請了核磁共振檢查，發現T2加權序列上，兩處佔位都表現為均勻的高訊號，訊號強度均與腦脊液一致，而非神經纖維瘤通常顯示的不均勻稍高訊號。
患者胸部核磁共振影像顯示，右側胸腔被囊性病變完全佔滿/截圖自The BMJ
上海九院神經纖維瘤病診療團隊與胸外科、影像科、神經外科、脊柱外科等學科專家展開了一次多學科會診討論，專家們根據患者既往病史、臨床表現、影像學檢查結果及實驗室檢查結果，診斷兩處佔位均為腦脊膜膨出。
對於這名患者的治療，參與多學科討論的專家們認為可以採取多學科聯合手術治療，最佳方案是進行創面較大的開胸引流修補手術。通俗地說，就是將囊腫的一端結紮，封住“進水口”，再透過引流管釋放腦脊液，然後進行修補。
鑑於患者胸腔內佔位巨大，為了避免肺部壓力瞬間解除可能導致的肺不張、肺水腫等問題，以及腦脊液大量流失引起低顱壓帶來的併發症，患者可能要經歷多次手術，且對圍術期護理和相應治療提出了較高的要求。
總體而言，手術治療的方案雖然能解決問題，但週期較長，風險較高。專家們向患者及其家屬告知手術方案與風險後，患者及其家屬綜合考慮手術風險與當前生活質量的影響，最終仍然選擇了保守治療的方案。
目前，患者接受定期隨訪和密切觀察。如果呼吸困難的症狀持續加重，或其它新發呼吸系統相關症狀，就需要及時來院複查，並再次評估是否需要手術。
曾被NEJM拒稿
X女士離開後，上海九院神經纖維瘤病診療團隊系統整理了該患者的資料，並對其病例特點進行回顧和討論，王智超副教授在討論過程中，敏銳地發掘了其罕見性及特殊性，並指導劉珺博士再去深入挖掘這一型別病例背後的機制，檢索是否有過相關文獻報道。
“在系統查閱了NF1相關呼吸系統表現的文獻之後，我們發現這個患者的表現太不典型了，且是一個值得報道的病例。”劉珺博士告訴“醫學界”。
許多醫學頂刊都開設了病例專欄。與基礎研究和臨床試驗的文章相比，病例報告顯得短小且省力，但許多病例本身具有值得挖掘與交流學習的臨床價值。
將病例報告在幾大頂刊發表，依託其在全世界較大的醫學影響力與同行進行交流，是許多臨床醫生一直不斷嘗試並進行挑戰的工作。
不過，能夠登上頂刊的病例往往都具有“極其罕見”或“極具趣味”等鮮明特點，這也是許多醫生認為依靠病例發頂刊“可遇不可求”的原因。
X女士的病例有多罕見？劉珺博士介紹，NF1本身就是罕見病，其全球發病率約為1/2500。
NF1流行病學的資料尚且稀缺，而要尋找NF1伴呼吸困難的文獻，更是如同大海撈針。
劉珺博士花費3個多月時間蒐集、研讀文獻才推斷出，所有NF1患者中有約10%的人會出現呼吸困難，出現呼吸困難的NF1患者中約10%伴有腦脊膜膨出。而腦脊膜膨出像X女士如此嚴重的病例，公開文獻中更為少見。
去年5月，劉珺博士撰寫完文章。一開始，她滿懷期待地向《新英格蘭醫學雜誌》（NEJM）投稿，卻很快收到了拒信。
儘管有些沮喪，但劉珺博士沒有放棄。在王智超副教授的指導下，她總結回顧了近年來發表過病例報道的影響力較大的醫學雜誌，最終將目光鎖定於另一本開設病例專欄的醫學頂刊——The BMJ。
實際上，就在劉珺博士投稿不久前，The BMJ也刊發了幾個重點關注囊性病變的病例，與該病例患者表現具有“異曲同工之妙”，這給她增加了些許信心。
向The BMJ投稿2個月後，編輯部發來振奮人心的訊息：編輯部諮詢了許多醫生的意見，他們也認為這個病例非常罕見，很有臨床價值，可以推薦發表。
不過，編輯部也向劉珺博士提出了修改意見，要求補充多學科會診的詳細記錄、患者的胸部X光片等內容。考慮到核磁共振的診斷評估價值更大，此前科室並未給患者做X光檢查。
收到修改意見時，患者已經離院數月，如何補充檢查？
劉珺博士介紹，科室從2010年開始就將入院的每一位NF1患者的臨床資訊登記在專病資料庫。在和王智超副教授討論後，他們依據規範流程，藉此聯絡到患者，在與患者及其家屬溝通後，得到了她們的理解與支援，讓她們在當地醫院補上了X光檢查。
後一輪返修中，The BMJ編輯部又要求劉珺博士補充可能引起NF1患者呼吸困難的鑑別診斷方法等。劉珺博士由此進行了系統的文獻回顧，在答編輯信中列出了一個總結了所有NF1呼吸困難相關文獻的彙總表格，較為嚴謹地論述了NF1呼吸困難症狀需要與肺間質性疾病、腫瘤壓迫、肺動脈高壓等症狀進行鑑別。
同時，在回顧文獻時，劉珺博士發現，相比於其它影像檢查手段，核磁共振檢查在鑑別診斷中發揮了重要作用，這與上海九院神經纖維瘤病團隊的臨床實踐經驗吻合。將這一回顧結果與編輯團隊溝通後，編輯團隊最終決定還是採用核磁共振影象進行病例展示。
歷經將近兩個月、共4輪的仔細修改，去年11月18日，編輯部終於正式接收了這一篇病例報道。
用病例發頂刊不只是運氣
去年12月12日，上述文章在The BMJ官網線上發表，2天后見刊。
這也意味著劉珺博士以第一作者的身份，收穫了單篇93分以上的影響因子。許多人向劉珺博士表示祝賀，但也有人說，依靠單個病例發頂刊不過是“運氣好”。
“運氣是一部分因素，但也要基於對頂刊的瞭解。”劉珺博士告訴“醫學界”，被NEJM拒稿後，王智超副教授和她仔細分析了原因，發現NEJM更傾向於發表有趣味性的病例和臨床表現的照片，而非患者的診斷影像。
因此，在向The BMJ投稿時，劉珺博士做了更多準備工作。她研讀了病例專欄的大量往期文章，分析被採納的病例有哪些特點，並學習如何使用The BMJ病例專欄的語言風格，將患者長達7年多的診療史濃縮為短短的150多個英文單詞，與王智超副教授反覆溝通修改後，才小心翼翼地投出第一版文章。
在王智超副教授看來，劉珺博士此番能夠斬獲高分文章，也離不開上海九院整復外科在神經纖維瘤病領域近60年的深耕。
1969年，在張滌生院士帶領下，上海九院整復外科最早在國內開設神經纖維瘤病專病門診。在上海九院副院長、整復外科科主任李青峰教授的大力支援下，神經纖維瘤診療團隊建立了上海九院神經纖維瘤病診療中心。
截至目前，中心已經接診9000多名患者，是國內最大的神經纖維瘤病中心之一，還建立了病例數中國最大、全球第二大的神經纖維瘤病資料庫，及全球最大的神經纖維瘤病臨床樣本庫。
“只有看過這麼多神經纖維瘤病的患者之後，見到特殊病例才會意識到它的臨床價值。如果對這個疾病不夠了解，就只能建議轉診，也就錯過了發頂刊的機會。”王智超副教授說，醫生接診的每一位患者都可能捧著“金子”走進來，成為珍貴、具有豐富臨床價值的案例。
“中國醫生不缺病例數，更需要的是‘慧眼識金’的能力。”王智超副教授說。
來源：醫學界
校對：臧恆佳
編輯：莉 莉
值班編輯：凌駿
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