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PAM訊號通路是乳腺癌臨床診療的重要靶點，伊那利塞特異性靶向並降解PI3Kα的突變型催化亞基p110α，為PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來治療新選擇。
磷脂醯肌醇３-激酶（PI3K）/蛋白激酶Ｂ（AKT）/哺乳動物雷帕黴素靶蛋白（mTOR）訊號通路（PAM訊號通路）在乳腺癌發生發展中發揮著重要作用，並與HR+/HER2-晚期乳腺癌內分泌治療和CDK4/6抑制劑耐藥密切相關，是乳腺癌精準診療的重要靶點，與之相關的新藥探索層出不窮[1]。其中PI3K抑制劑能夠從源頭上阻斷PAM訊號通路的傳導，為PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來新的治療希望[2]。如何精準檢測PIK3CA基因突變狀態，篩選出更多PI3K抑制劑治療獲益人群，已經成為當前臨床思考的重要問題。在領域學者的共同努力下，《中國乳腺癌PIK3CA基因突變檢測專家共識（2025版）》（以下簡稱“PIK3CA檢測共識”）[3]應運而生，為推動乳腺癌精準診療的進一步發展提供了重要依據。本文從PAM訊號通路的重要性著手，深入闡述PI3K抑制劑新藥研究突破，以及PIK3CA檢測共識的核心內容和釋出意義等，以供讀者參考。
PI3Kα酶啟用能“啟動”PAM訊號通路傳導
PAM通路主要包括PI3K、AKT和mTOR三個訊號節點，是腫瘤細胞生長和存活的核心路徑。 其中PI3K作為PAM訊號通路的源頭樞紐，其啟用狀態決定了訊號是否能夠向下傳遞到AKT和mTOR。PI3K分為3種型別，目前研究最廣泛的是Ⅰ型PI3K，已被證實與腫瘤的發生發展密切相關。 Ⅰ型PI3K是由催化亞基p110（包括p110α、p110β、p110γ、p110δ）和調節亞基p85（包括p85α、p85β、p85γ）組成的異源二聚體，可分為4種異構體（即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ）。催化亞基p110α由PIK3CA基因編碼，是PI3Kα酶的活性部位，能直接參與酶的催化反應[2,4]。
圖1. PI3Kα酶啟用能“啟動”PAM訊號通路傳導
在乳腺癌中，PAM訊號通路是最常被啟用的訊號通路，該通路的啟用與腫瘤的發生、進展和轉移密切相關。PAM訊號通路主要由受體酪氨酸激酶（RTK）的啟用導致PI3Kα酶的活性增加，進而將磷脂醯肌醇-4,5-二磷酸（PIP2）轉化為磷脂醯肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）[5]。磷脂酶和張力蛋白同源物（PTEN）是PI3K訊號轉導的主要負調控因子，能將PIP3去磷酸化為PIP2以調節PI3K訊號。PI3K的主要下游靶點是AKT。它能被三磷酸肌醇依賴性蛋白激酶-1（PDK1）和mTOR複合體2（mTORC2）啟用，並透過磷酸化大量下游效應蛋白，包括mTOR複合體1（mTORC1）、叉頭盒蛋白O1（FOXO1）、糖原合成激酶（GSK3）和小鼠雙分鐘蛋白2（MD2M），直接或間接控制細胞生長和存活。mTOR是PI3K/AKT的下游靶點，活化的mTORC1最終透過磷酸化真核翻譯起始因子4E結合蛋白１（4EBP1）和核糖體蛋白S6激酶（S6K）調節細胞過程，如mRNA轉錄的啟動、細胞生長、自噬和蛋白質合成[6,7]。此外，mTORC2可以磷酸化胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）和AKT[8]。S6K介導的PDK1磷酸化能透過負反饋機制抑制AKT的活性[7]。蛋白激酶C（PKC）和血清和糖皮質激素誘導的蛋白激酶（SGK）能夠參與PI3K訊號傳導途徑，且其作用獨立於AKT[2]。總之，PI3Kα酶的啟用構成了PAM訊號傳導途徑的關鍵環節，進而導致腫瘤細胞轉錄、增殖、生長和蛋白質合成。
圖2. PAM訊號通路的傳導過程
PAM訊號通路異常啟用與乳腺癌內分泌和CDK4/6抑制劑耐藥有關
PAM通路與雌激素受體（ER）通路的相互作用使得乳腺癌細胞適應雌激素剝奪，從而導致乳腺癌細胞對內分泌治療失去敏感性。臨床前資料表明，PI3K和AKT可磷酸化ERα的Ser167位點，在雌激素缺乏的情況下獨立啟用ERα，從而引發內分泌治療耐藥 [9,10] 。並且在內分泌耐藥進展過程中，長期雌激素剝奪後，PI3K主要啟用乳腺癌細胞系MCF-7細胞和MDA-MB-361細胞的ｍTOR底物ｐ70核糖體蛋白S6激酶（p70S6K）。不僅如此，PIK3CA突變或人第10號染色體缺失的PTEN基因可誘導乳腺癌細胞雌激素非依賴性生長[9,11]。
CDK4/6抑制劑獲得性耐藥同樣與PAM訊號通路啟用有關。PAM訊號通路啟用可導致視網膜母細胞瘤蛋白（Rb）發生磷酸化，增加細胞週期蛋白D1（Cyclin D1）表達水平，同時啟用CDK4和CDK6蛋白表達，進而促進細胞週期從G1期進展到S期，使得腫瘤增殖持續加速，不再受CDK4/6抑制劑控制。在哌柏西利單藥獲得性耐藥模型中，與親本細胞比較，耐藥細胞中PAM訊號通路相關蛋白（如pAKTS473、pAKTth308、p70S6K上調和PTEN下調）發生顯著改變，共25個蛋白表達上調，19個蛋白表達下調；通路富集分析顯示，多種惡性腫瘤相關訊號通路發生改變，包括PI3K、mTOR和AMPK以及細胞凋亡誘導。儘管HR+/HER2-乳腺癌細胞對CDK4/6抑制劑產生耐藥性的機制多種多樣，但PAM訊號通路表達上調較為常見，因此，PAM訊號通路可能成為逆轉耐藥性的潛在靶點[12]。
伊那利塞是首個且唯一高選擇性PI3Kα抑制劑，三藥聯合三重阻斷訊號通路，可逆轉或延緩耐藥
隨著對PAM訊號通路介導乳腺癌發生發展及乳腺癌治療耐藥的深入瞭解，目前以PAM訊號通路中的關鍵分子為靶點的抗腫瘤治療已經成為研究熱點。 其中PI3K抑制劑在臨床實踐中已歷經多次更新迭代。 第一代抑制劑即泛PI3K抑制劑，可作用於所有I型PI3K異構體(α、β、γ、δ)，如buparlisib(BKM120)和pictilisib(GDC-0941），其透過影響下游靶點而具有廣譜抑制活性，因而靶點及靶點外毒性的風險有所增加。 第二代為亞型選擇性抑制劑，僅作用於特定的亞型異構體，如PI3Kα選擇性抑制劑Alpelisib [13] 。 第三代抑制劑即為PI3Kα抑制劑伊那利塞，其展現出獨特的雙重作用機制，一方面能夠選擇性抑制PI3Kα的催化亞基p110α，對PI3Kα的選擇性是其他PI3K亞型(β、γ、δ)的300倍以上； 另外，伊那利塞能夠誘導突變型p110α蛋白的降解，而對野生型p110α蛋白的影響較小。 這些共同實現了伊那利塞更強、更持久的PAM通路抑制，並且與其他PI3K抑制劑相比顯著降低了藥物毒性 [14,15] 。
伊那利塞單藥透過精準靶向並誘導PIK3CA突變型p110α蛋白降解來增強抗腫瘤活性的獨特機制已在多項臨床前研究中得到揭示 [15-17] 。 並且在PIK3CA突變的乳腺癌異種移植模型中，伊那利塞聯合哌柏西利和氟維司群顯示出相比伊那利塞單藥或伊那利塞與哌柏西利或氟維司群中任一種聯合使用更大的抗腫瘤療效 [17] 。 此外，既往也有多項基礎研究表明，同時靶向ER、CDK4/6和PAM訊號通路可以預防或克服CDK4/6抑制劑耐藥性的發生，並延長治療應答。
一項臨床前研究透過體外細胞實驗和體內（患者來源的腫瘤異種移植模型，PDX）模型 [18] ，研究了ER+乳腺癌對CDK4/6抑制劑的早期適應和獲得性耐藥機制。 結果發現，腫瘤細胞可透過非典型途徑（如Cyclin D1-CDK2介導的S期進入）快速適應CDK4/6抑制，而PI3K抑制劑能夠透過降低Cyclin D1等細胞週期蛋白的水平來預防這種適應性。 此外，聯合靶向CDK4/6和PI3K在體外和體內均顯示出顯著的抗腫瘤活性，尤其是三聯療法（內分泌治療+CDK4/6抑制劑+PI3K抑制劑）相比任意雙聯組合更有效，能夠快速縮小腫瘤並預防耐藥性的發展。
圖3. 內分泌治療+CDK4/6抑制劑+PI3K抑制劑相比任意雙聯組合更有效
在另外一項臨床前研究中[12]，研究者開發並表徵了多個體外（細胞系）和體內（PDX）的CDK4/6抑制劑獲得性耐藥模型。並透過反相蛋白晶片（RPPA）技術，分析在耐藥過程中被啟用的細胞訊號通路的變化。結果表明Rb蛋白的丟失或對Rb訊號的依賴性喪失會導致對CDK4/6抑制劑的耐藥性，並且PAM訊號通路的啟用是耐藥的關鍵因素，而透過靶向PI3K阻斷PAM訊號通路可有效遏制耐藥細胞的增殖。此外，研究還發現同時作用於PI3K、CDK4/6和ER的三聯療法能夠預防和/或延緩未經治療的ER+/HER2-乳腺癌模型中耐藥性的出現。
圖4. 同時作用於PI3K、CDK4/6和ER的三聯療法能夠預防和/或延緩未經治療的ER+/HER2-乳腺癌模型中耐藥性的出現
上述成果共同支援了伊那利塞聯合CDK4/6抑制劑和內分泌治療策略在預防和克服CDK4/6抑制劑耐藥性方面的潛力，併為未來的臨床應用提供了理論依據。
多項臨床研究共同驗證伊那利塞聯合CDK4/6抑制劑和內分泌治療的療效和安全性
伊那利塞的首次人體I期研究 [14] 探索了其單藥或聯合哌柏西利和內分泌治療在PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤活性，最新資料顯示，在伊那利塞+哌柏西利+來曲唑組（n=33）和伊那利塞+氟維司群+哌柏西利組（n=20）中，兩組總體安全性良好，未觀察到伊那利塞與其他研究藥物之間存在藥代動力學藥物相互作用（DDIs）。 在可測量疾病的患者中，確認的客觀緩解率（ORR）分別為52.0%和40.0%，中位無進展生存期（PFS）分別為23.3個月和35.0個月。 該研究初步證實了伊那利塞三聯療法的臨床獲益，為後續研究探索奠定了重要基礎。
圖5. 伊那利塞的I/Ib期首次人體研究最新療效資料
III期INAVO120研究[19]旨在評估哌柏西利+氟維司群±伊那利塞一線治療PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效和安全性，結果表明，伊那利塞治療組中位PFS達15.0個月，是對照組（7.3個月）的兩倍多，顯著降低疾病進展或死亡風險57%（HR=0.43，P<0.0001）。中位總生存期（OS）也觀察到顯著改善（NR vs 31.1個月，HR=0.64，P=0.03）。ORR取得超雙倍獲益（58.4% vs 25%），緩解持續時間（DOR）同樣具有優勢（18.4個月 vs 9.6個月）。安全性特徵和既往研究一致，未發現新的安全訊號。
圖6. III期INAVO120研究的PFS資料
2024年ASCO大會公佈了INAVO120研究附加分析結果[20]，伊那利塞治療組的中位PFS2顯著延長（24.0個月vs 15.1個月；HR=0.59），這意味著伊那利塞的一線治療獲益可以延續到後線。中位至首次開始後續化療的時間（TTFC）觀察到明顯的延長趨勢（NE vs 15.0個月，HR=0.54），即患者接受後線化療的時間明顯推遲。在安全性方面，伊那利塞因任何不良事件（AE）導致治療中斷的比例為6.2%，因高血糖、腹瀉、皮疹和口腔炎/粘膜炎症導致伊那利塞停藥比例分別僅為0.6%、0%、0%和0.6%。此外，在患者報告結局（PROs）方面，伊那利塞治療組患者的中位至確認最嚴重疼痛惡化時間推遲了12.8個月（30.9個月 vs 18.1個月，HR=0.74），並在治療期間保持了日常功能和健康相關的生活質量（HRQoL）。基於INAVO120研究成果，2024年10月FDA已經批准伊那利塞聯合哌柏西利和氟維司群用於內分泌治療耐藥、PIK3CA突變的HR+/HER2-區域性晚期或轉移性乳腺癌成人患者。並且其上市申請已被CDE納入優先審評（2024年4月），預計將於2025年在國內正式獲批。
圖7. III期INAVO 120研究的PFS2資料
圖8. 簡明疼痛量表（BPI-SF）評估的至確認具有臨床意義的最嚴重疼痛惡化的時間
不僅如此，伊那利塞的Ib/II期MORPHEUS-pan BC研究[21]還探索了其聯合不同CDK4/6抑制劑（阿貝西利或瑞波西利）和氟維司群治療PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的療效和安全性，目前研究已經公佈了令人鼓舞的安全性結果，這或許預示著伊那利塞聯合應用方案的更多可能性。
病理診斷的精準性是確保臨床治療成功的關鍵，PIK3CA檢測共識提供了重要循證參考
隨著 PI3K抑制劑研究成果不斷湧現，並展現出廣闊的應用前景，PIK3CA基因突變檢測在乳腺癌診斷與治療中的規範化需求日益明顯。北京協和醫院梁智勇教授、復旦大學附屬腫瘤醫院吳炅教授、四川大學華西醫院步宏教授、河北醫科大學第四醫院劉月平教授、北京協和醫學院武莎斐教授、復旦大學附屬腫瘤醫院楊文濤教授共同牽頭制定了PIK3CA檢測共識， 以期為中國乳腺癌患者 PIK3CA基因突變檢測提供循證依據。
該共識對目前在乳腺癌患者開展PIK3CA基因突變檢測過程中所關注的檢測人群、檢測樣本、檢測方法、檢測時機等相關問題進行了推薦。
①在檢測方法方面，採用NGS或PCR的方法檢測乳腺癌PIK3CA基因突變，兩種方法各有優缺點，在臨床實踐中推薦根據患者自身情況和檢測機構條件選擇合適的方法進行PIK3CA基因檢測。
②在檢測人群和檢測時機 方面，建議對HR+/HER2-區域性晚期或轉移性乳腺癌患者一線治療前常 規進行PIK3CA基因檢測；鑑於早期乳腺癌患者PIK3CA基因突變有預後及輔助治療療效的預測意義，在有條件的醫院可嘗試進行檢測。
③在檢測樣本方面，乳腺癌患者PIK3CA基因突變檢測優先選擇腫瘤組織樣本；當腫瘤組織樣本 不可及時，可以考慮血漿ctDNA樣本作為補充樣本來源。
④在檢測位點方面，考慮到乳腺癌PIK3CA基因的多個點突變相比單個點突變患者，對PI3K抑制劑的敏感性和總體緩解率更高，推薦儘可能全面檢測PIK3CA基因的突變位點。
總之，作為首個專門針對乳腺癌PIK3CA基因突變檢測的標準化規範，PIK3CA檢測共識的釋出標誌著中國在乳腺癌PIK3CA基因突變檢測領域的工作流程將邁向更加規範化和完善化的階段。 這意味著將會有更多乳腺癌患者實現PIK3CA精準檢測，從而獲得從PI3K抑制劑靶向治療中獲益的機會。 伊那利塞作為針對PI3Kα催化亞基p110α的強效、選擇性抑制劑，從源頭阻斷PAM訊號通路異常啟用，其聯合CDK4/6抑制劑和內分泌治療能發揮協同作用機制，有效逆轉或延緩內分泌治療或CDK4/6抑制劑耐藥的發生。 並且伊那利塞+哌柏西利+氟維司群三聯方案的一線治療獲益已得到III期INAVO120研究充分證實，或成為內分泌經治的PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期乳腺癌患者的標準選擇。 期待隨著PIK3CA檢測共識的推廣和應用，能夠進一步促進臨床與病理醫生之間的交流與合作，為中國乳腺癌患者提供個體化的靶向治療策略，進一步改善其生存獲益，開啟乳腺癌精準診療的新篇章。
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