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ASCO GI:免疫治療勢頭正猛?看看胃癌及食管癌領域怎麼說

2024-01-26 23:00:15

*僅供醫學專業人士閱讀參考

消化系統腫瘤領域最新前沿進展

撰文丨小隱

2024年美國臨床腫瘤學會胃腸道腫瘤研討會(ASCO GI)於2024年1月18日至20日在舊金山舉行。本次會議上討論消化系統腫瘤領域最新前沿進展,公佈諸多熱門研究結果,其中包括CheckMate-648、KEYNOTE-585等研究。醫學界腫瘤頻道特整理研究精華內容,與讀者共饗。

食管癌長期隨訪資料更新,免疫聯合方案療效更佳

CheckMate-648研究:納武利尤單抗+化療/伊匹木單抗一線治療晚期食管鱗癌(ESCC)的首次全面生物標誌物分析

CheckMate-648研究是一項全球性、隨機、開放的III期研究,將初治、不可切除的晚期、復發或轉移性ESCC患者按1:1:1的比例隨機分配為納武利尤單抗+化療組、納武利尤單抗+伊匹木單抗組和化療組。既往結果顯示納武利尤單抗+化療/伊匹木單抗用於晚期ESCC患者的總生存期(OS)皆優於單純化療,因此在美國、歐盟、日本和其他國家獲批用於一線治療晚期ESCC患者。本次ASCO GI大會上首次公佈了CheckMate-648研究的全面生物標誌物分析結果。

研究設計採用對基線腫瘤組織和相配的血液進行全外顯子組測序(WES),以評估腫瘤突變負荷(TMB)和基因突變情況。TMB高被定義為≥199個突變/外顯子組。基線腫瘤組織的RNA測序評估基因表達特徵(GES)。

結果顯示,納武利尤單抗+化療組(n=321):60%患者分別為WES和GES可評價;納武利尤單抗+伊匹木單抗組(n=325):62%和58%患者分別為WES和GES可評價;化療組(n=324):59%和59%患者分別為WES和GES可評價。

在納武利尤單抗+化療組中,TMB高的患者中位OS高於TMB低的患者(23.8個月vs14.0個月),而納武利尤單抗+伊匹木單抗組治療的TMB亞組之間中位OS相似(15.7個月vs15.1個月),但TMB高腫瘤患者數量較少。

與化療組相比,炎症GES評分越高,納武利尤單抗+化療/伊匹木單抗的OS獲益越明顯。同時,在所有隨機患者和PD-L1<1%的患者中,與化療組相比,較低的β-catenin GES評分可使納武利尤單抗+化療/伊匹木單抗組患者OS獲益明顯。

圖1 炎症GES評分與OS獲益情況

圖2 β-catenin GES評分與OS獲益情況

帕博利珠單抗聯合化療一線治療晚期食管癌患者:III期 KEYNOTE-590研究的5年隨訪結果

III期KEYNOTE-590研究(NCT03189719)結果表明,在中位隨訪22.6個月後,與安慰劑相比,帕博利珠單抗聯合化療一線治療可顯著改善晚期食管癌患者的OS。此次ASCO GI大會上公佈了5年隨訪資料。


KEYNOTE-590研究設計納入區域性晚期/不可切除或轉移性腺癌、ESCC或Siewert 1型胃食管交界腺癌(EGJ),以1:1隨機分別接受帕博利珠單抗(200 mg IV,每3週一次,≤35個週期)或安慰劑(IV,每3週一次,≤35個週期)聯合化療。主要終點是PD-L1 CPS≥10的ESCC患者OS,以及根據RECIST v1.1評估的、不考慮PD-L1表達水平的所有ESCC患者和CPS≥10的ITT人群患者的OS和無進展生存期(PFS)。

結果顯示,749例患者被隨機分組為帕博利珠單抗+化療(帕博利珠單抗組,373例)和安慰劑+化療(安慰劑組,376例)。中位隨訪時間為58.8個月,共有701例患者中止治療,最常見的原因是發生疾病進展(PD)。

在意向性分析(ITT)人群中,帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位OS分別為12.3個月和9.8個月(HR 0.72 [95%CI 0.62-0.84] );5年OS率分別為10.6%和3.0%。帕博利珠單抗組和安慰劑組的中位PFS為6.3個月和為5.8個月 (HR 0.64 [95%CI 0.54-0.75] );5年PFS率分別為5.5%和0%。

圖3 ITT人群OS資料

圖4 ITT人群PFS資料

安全性方面,266例帕博利珠單抗組和250例安慰劑組患者發生3-5級治療相關不良反應(AE),分別有9例(2.4%)和5例(1.4%)患者發生導致死亡的治療相關AE。

綜上,5年的隨訪結果顯示,與安慰劑+化療相比,使用帕博利珠單抗+化療顯示出更持久的療效,且在未經治療的晚期食管癌患者中未出現新的安全性問題,此研究結果進一步證實帕博利珠單抗+化療一線治療晚期食管癌的可靠性。

CheckMate-648研究公佈生活質量資料,免疫聯合療法具有更佳生存質量

既往CheckMate-648研究表明在維持生活質量的前提下,納武利尤單抗聯合伊匹木單抗/化療一線治療晚期ESCC,OS獲益顯著優於單純化療,且無新的安全性訊號。此次ASCO GI 大會上,研究者使用Q-TWiST分析比較了患者(至少29個月隨訪時間)治療與生存質量的差異。

將生存時間分為3種健康狀態:

  • 毒性(TOX):隨機化後、疾病進展前發生3/4級不良事件的時間。

  • 無疾病進展或毒性症狀的時間 (TWiST) :REL前患者未出現TOX的時間。

  • 復發(REL):疾病進展和死亡之間的時間,或已知患者最後存活的日期。

970例患者以1:1:1的比例隨機分配至納武利尤單抗+伊匹木單抗(n= 325)、納武利尤單抗+化療(n= 321)或單純化療組(n= 324),並納入Q-TWiST分析中。倖存者的中位隨訪持續時間為155周。與化療組相比,納武利尤單抗+伊匹木單抗/化療組的每種健康狀態的平均時間顯著更長。

結論表明,納武利尤單抗+伊匹木單抗/化療組的OS相較於化療組顯著延長,並且Q-TWiST分析的質量調整生存也顯著優於化療組。

圖5 納武利尤單抗+伊匹木單抗組 vs 化療組的Q-TWiST

圖6 納武利尤單抗+化療組 vs 化療組的Q-TWiST

免疫聯合化療持續發力,用於可手術切除或晚期胃癌治療

III期KEYNOTE-585研究的中期分析:帕博利珠單抗+FLOT vs FLOT新輔助/輔助治療區域性晚期胃或胃食管交界處(G/GEJ)癌

III期KEYNOTE-585研究(NCT03221426)探索了局部晚期可切除G/GEJ癌中帕博利珠單抗或安慰劑+化療新輔助治療,隨後帕博利珠單抗輔助治療的療效。


在FLOT佇列中納入未經治療的區域性晚期可切除G/GEJ癌患者,以1:1的比例隨機接受治療。

①新輔助治療:帕博利珠單抗(200mg IV Q3W)或安慰劑(Q3W),3個週期+FLOT方案(多西他賽、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-FU;Q2W),4個週期。

②術後輔助治療:帕博利珠單抗或安慰劑(IV Q3W),3個週期+FLOT(Q2W),4個週期,然後接受帕博利珠單抗或安慰劑(IV Q3W)輔助治療,11個週期。

研究終點包括ITT中的安全性(FLOT佇列)、病理學完全緩解率(pCR,BICR評估)、無時間生存期(EFS,研究者評估)和OS。

研究結果顯示,FLOT佇列共納入203例患者(100例帕博利珠單抗組;103例安慰劑組)。帕博利珠單抗組vs安慰劑組的R0切除率分別為79% vs 80%。安慰劑組的pCR率為6.8%(95%CI,2.8-13.5),帕博利珠單抗組為17.0%(95%CI,10.2-25.8),估計差異為10.2% [95%CI,1.3-19.7]。

圖7 FLOT佇列的pCR資料

帕博利珠單抗組未達到中位EFS(95%CI,28.2-NR),安慰劑組為30.9個月 (22.8-NR)(HR 0.79;95%CI,0.52-1.22)。24個月EFS率分別為66%和57%。

圖8 FLOT佇列的EFS資料

帕博利珠單抗組和安慰劑組均未達到中位OS(HR 1.04;95%CI,0.66-1.66)。24個月OS率分別為72%和73%。

圖9FLOT佇列的OS資料

安全性方面,帕博利珠單抗組和安慰劑組≥3級藥物相關AE的發生率分別為76%和63%,嚴重藥物相關AE的發生率分別為42%和20%。總的來說,帕博利珠單抗+ FLOT是一種具有潛力的新輔助/輔助治療方案,沒有新的安全性問題。在未經治療、區域性晚期可切除的G/GEJ癌患者中,帕博利珠單抗+ FLOT與安慰劑+FLOT相比,pCR和EFS結果更優。

MATTERHORN研究按區域劃分的亞組分析:度伐利尤單抗聯合FLOT圍手術期治療GC/GEJ癌,各區域亞組pCR均得到改善

MATTERHORN研究(NCT04592913)是一項全球、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究,旨在評估度伐利尤單抗聯合FLOT用於可切除G/GEJ癌患者圍術期治療的療效和安全性。本次ASCO GI大會上公佈了MATTERHORN研究的中期分析結果。


研究納入948例可切除GC/GEJC的患者(亞洲患者180例),以1:1隨機分配至度伐利尤單抗組或安慰劑組。度伐利尤單抗組患者術前和術後均接受2個週期度伐利尤單抗(1500mg,D1,Q4W)或安慰劑聯合FLOT(D1/D15,Q4W),圍術期治療後序貫10個週期的度伐利尤單抗或安慰劑(D1,Q4W)輔助治療。研究的主要終點是ITT的EFS,次要終點包括pCR和OS。


結果顯示,與安慰劑+ FLOT相比,度伐利尤單抗+FLOT用於亞洲亞組的pCR獲益與所有地區(亞洲、歐洲、北美和南美)一致。

與安慰劑組相比,度伐利尤單抗組可觀察到具有統計學意義的pCR改善(19% vs 7%;95%CI,2.03-4.67,P<0.00001)。度伐利尤單抗組患者的pCR以及接近完全病理緩解(pnCR)比例為27%,相較對照組(14%)提高近一倍。

圖10 度伐利尤單抗組 vs 對照組的pCR資料

圖11 度伐利尤單抗組 vs 對照組的pCR:pnCR資料

97%的患者完成了所有術前FLOT新輔助治療,63%的患者完成了輔助FLOT治療,表明FLOT方案聯合度伐利尤單抗用於可切除的G/GEJ癌患者的可行性。同時,與安慰劑相比,在圍手術期FLOT+度伐利尤單抗聯合方案顯示全球患者的pCR改善。同時在MSI高和非MSI亞組中均觀察到獲益,期待研究後續的EFS和PFS結果揭露。

圖12 不同亞組的病理緩解結果

DOC-GC研究:DOC/F序貫多西他賽 vs CAPOX/mFOLFOX-7治療晚期胃癌的療效

DOC-GC研究是一項多中心、開放標籤、隨機對照的III期試驗,納入≥18歲的晚期G/GEJ癌成人患者。按照1:1的比例隨機分配至:A組:CAPOX(每3週一次)或mFOLFOX-7(每2週一次),最長6個月;B 組:FLOT或DOX(多西他賽/奧沙利鉑/卡培他濱),每2週一次,最長4個月,接著使用多西他賽(60mg/m2),每3週一次,直至疾病進展、出現不可接受的毒性或患者退出。研究的主要終點是透過Kaplan-Meier方法計算的OS,關鍵次要終點包括PFS和AE發生率。

結果顯示,在隨機分配的324例患者中,305例患者可評估分析(A組:156例;B組:149例)。整個佇列的中位隨訪時間為19.2個月 (95%CI:16.5-21.9),A組的中位OS為10.1個月 (95%:9.2-10.9),B組為8.9個月 (95%CI:7.3-10.5),無統計學差異(p = 0.70)。並且兩組的中位PFS也無統計學差異 [A 組:7.1個月 (95%CI:6.1-8.1);B組:6.2個月 (95%CI:5.7-6.8);p = 0.39]。

圖13 A組:B組的OS和PFS資料

在安全性方面,所觀察到的3/4級AE中,B組中性粒細胞減少症的比例增加 (21% vs A組:3%;p<0.001),且A組傾向於接受二線治療的患者比例高於B組 (38% vs 26%;p=0.07)。

圖14 A、B兩組所觀察到的3/4級AE


DOC-GC研究表明,FOLFOX和CAPOX方案使用後,聯合多西他賽未改善晚期GEJ/G癌患者的OS。後續持續化療超過6個月也未能延長患者的生存時間。

責任編輯:Sheep

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