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晚期鱗狀迎來新希望
撰文張榕莘
近日，由同濟大學附屬上海市肺科醫院周彩存教授團隊牽頭開展的Ⅲ期ASTRUM-004研究成果發表於Cancer Cell雜誌，該研究旨在探究斯魯利單抗聯合化療治療晚期鱗狀非小細胞肺癌（sqNSCLC）患者的療效和安全性。此前，基於ASTRUM-004研究和ASTRUM-005研究的出色資料，斯魯利單抗獲國家藥品監督管理局（NMPA）批准用於sqNSCLC和廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線治療，此次資料的更新進一步支援了斯魯利單抗在sqNSCLC的應用。
圖1：研究首頁截圖
突破！斯魯利單抗聯合化療的療效令人鼓舞
研究納入了537例ⅢB-Ⅳ期驅動基因陰性sqNSCLC初治患者，以2：1比例隨機分配至斯魯利單抗組（n=358）和對照組（n=179），分別接受斯魯利單抗/安慰劑+化療治療（具體用藥方案如圖2所示），並按照PD-L1表達水平、種族和疾病分期將患者進行分層。主要終點是無進展生存期（PFS），次要終點包括總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、緩解持續時間（DoR）、安全性及生物標誌物探索等。
圖2：研究設計
▌主要終點：PFS持續獲益
第一次中期分析時即達到了PFS主要終點，在第二次中期分析中，PFS仍持續獲益（表1），與對照組相比，斯魯利單抗組的中位PFS顯著延長（8.3個月vs5.7個月），且疾病進展或死亡風險降低47%（HR：0.53，95% CI：0.42-0.67，P＜0.001）（圖3）。此外，亞組分析結果顯示出一致的PFS獲益（其中亞裔亞組的中位PFS長達9.9個月）。這表明，無論患者PD-L1表達水平、種族和疾病分期的情況如何，斯魯利單抗都能夠顯著降低疾病進展或死亡的風險，延緩疾病發展並改善預後。
表1：第1次中期分析和第2次中期分析的PFS結果
圖3：第2次中期分析的PFS結果
▌次要終點：中位OS長達22.7個月！
在OS最終分析中，中位隨訪時間為31.1個月時，與對照組相比，斯魯利單抗組的中位OS更長（22.7個月vs18.2個月），死亡風險降低27%（HR=0.73，95%CI：0.58-0.93，P=0.010），這表明斯魯利單抗的加入延長了患者的生存時間，體現出明顯的生存獲益。
此外，在腫瘤緩解方面，第2次中期分析時，斯魯利單抗組和對照組的ORR分別為60.1%（95%CI：54.8%-65.2%）和40.2%（95%CI：33.0%-47.8%），中位DoR分別為11.1個月（95%CI：8.3個月-15.3個月）和5.5個月（95%CI：4.5個月-7.0個月）（HR：0.43，95%CI：0.30-0.63），斯魯利單抗組的腫瘤緩解情況得到改善。
▌安全性可控
在安全性方面，斯魯利單抗組和對照組的治療相關不良事件（TRAE）發生率分別為98.9%和98.3%，其中，≥3級TRAE發生率分別為84.4%和79.9%。最常見的≥3級TRAE是中性粒細胞減少症（14.8%vs14.5%），貧血（12.0%vs10.6%）和白細胞減少症（10.1%vs11.2%），總體而言，斯魯利單抗聯合化療相較於對照組未明顯增加嚴重的毒副反應，也未觀察到新的安全性訊號，安全性可控。
sqNSCLC精準治療的探索之路
sqNSCLC是一種獨特的非小細胞肺癌亞型，佔非小細胞肺癌（NSCLC）的25%-30%[1]，其驅動基因突變發生率較低（僅有10%的患者發生EGFR突變、ALK重排或ROS1重排[2，3]），因此，sqNSCLC靶向治療方案少，目前治療方案主要為化療，中位OS不足1年[4]，亟需更有效的治療方案對其進行精準治療。
既往研究證明，與單獨化療相比，免疫治療聯合化療在晚期或轉移性鱗狀NSCLC的一線治療療效更佳，包括帕博利珠單抗、cemiplimab、納武利尤單抗聯合伊匹木單抗等。除此之外，斯魯利單抗是我國自主研發的創新型PD-1抑制劑，它是一種人源化免疫球蛋白G4單克隆抗體，具有獨特的PD-1受體識別模式，且對PD-1受體具有高結合親和力，其能夠與PD-1受體結合，阻斷其與PD-L1和PD-L2之間的相互作用，從而阻斷PD-1通路介導的免疫抑制反應，包括抗腫瘤免疫反應。
因此，斯魯利單抗在多個瘤種均取得突破性獲益，同時，這項研究結果的更新也為斯魯利單抗精準治療sqNSCLC提供了證據，為sqNSCLC靶向治療方案不足的困境帶來曙光，也展示了中國創新藥行業正在蓬勃發展，為腫瘤治療的版圖開疆拓土。
小結
對於sqNSCLC初治患者，斯魯利單抗聯合化療是一種具有前景的治療策略，與單獨化療相比，其能夠顯著改善PFS和OS，且安全性可控，這為sqNSCLC的精準治療帶來突破性進展。
參考文獻：
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[2]Yakobson, A., Mor, T., Dina, L., Roisman, L.C., Levin, D., Alguayn, W.,Morgenstern, S., Rouvinov, K., Peled, N., and Kian, W. (2020). ROS1 in Squamous Non-Small Cell Lung Cancer—Combined Immunotherapy (PD1/CTLA4) or Targeted Therapy? J. Cancer Ther. 11, 365–370.
[3]Socinski, M.A., Obasaju, C., Gandara, D., Hirsch, F.R., Bonomi, P., Bunn,P., Kim, E.S., Langer, C.J., Natale, R.B., Novello, S., et al. (2016).Clinicopathologic Features of Advanced Squamous NSCLC. J. Thorac. Oncol. 11, 1411–1422.
[4]Scagliotti, G.V., Parikh, P., von Pawel, J., Biesma, B., Vansteenkiste, J.,Manegold, C., Serwatowski, P., Gatzemeier, U., Digumarti, R., Zukin,M., et al. (2008). Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabinewith cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients withadvanced-stage non-small-cell lung cancer. J. Clin. Oncol. 26,3543–3551.
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責任編輯：Sheep
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