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二線D+T治療，左肺佔位病灶持續縮小，再獲PFS13個月！
肺癌是中國發病率和死亡率最高的惡性，給社會帶來了沉重的疾病負擔。非小細胞肺癌（NSCLC）約佔肺癌發病率的85%，五年生存率約為21%[1-2]。大部分NSCLC在確診時已為區域性晚期或轉移階段，喪失了手術機會，以往化療是臨床的主要治療手段，但多數患者難以耐受其毒副作用而被迫中止治療。
隨著肺癌靶點的發現和藥物研發，靶向治療給化療不耐受的患者提供了新的治療選擇，顯著延長了患者的生存時間，已成為晚期驅動基因陽性NSCLC患者的標準治療。BRAF基因是NSCLC的罕見靶點，包括了V600和非V600突變、融合、重排、框內缺失和插入等情形。傳統的化療和新興的免疫治療在BRAF突變NSCLC的人群中獲益有限，近一年多，國內的BRAF V600突變NSCLC患者迎來了達拉非尼聯合曲美替尼雙靶方案（簡稱D+T）的上市，新的治療方案給這類患者創造了前所未有的生存高度，一、二線，乃至後線治療均帶來了顯著的療效。
本期“少靶實戰薈”將分享一例BRAF V600E突變的左肺腺癌患者使用雙靶治療的診療經過。該患者一線化療3療程就因不耐受而放棄，無進展生存期（PFS）為 4個月，二線挑戰雙靶治療，在用藥初期經劑量調整和暫停後重啟用藥，患者的不耐受情況有了明顯的改善，後續患者病灶持續縮小，療效評價為持續部分緩解（PR），二線再獲13個月PFS，且獲益還在持續中。該病例由哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院趙豔濱教授提供，同時邀請哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院於雁教授進行點評。
病例簡介
➤基本情況
基本資訊：女，62歲
初診時間：2020年12月
現病史：患者因“腿痛數月”就診於當地七臺河人民醫院骨科，因懷疑骨腫瘤，進一步到我院就診
既往史：無基礎病
家族史：否認
個人史：否認吸菸、飲酒史
➤入院檢查
2020年12月18日，全身PET-CT診斷主要意見：
1.左肺上葉軟組織密度腫塊伴高度異常放射性濃聚，符合惡性佔位（周圍型肺癌表現），請結合臨床及穿刺活檢結果明確組織病理學型別
2.縱隔及左肺門多發腫大淋巴結伴高度異常放射性濃聚，符合多發淋巴結轉移瘤表現
圖1. 2020年12月18日，全身PET-CT，肺內佔位6.1×4.4cm
3.肝右葉多發低密度結節影，PET上呈高度異常放射性分佈，符合肝多發轉移瘤，肝左葉囊腫
圖2. 2020年12月18日，全身PET-CT，肝內佔位1.9×1.2cm
4.全身多處骨質（包括右側第八肋、左側第十二肋、右側骶髂關節及雙側髂骨）溶骨破壞，伴高度異常放射性濃聚，符合多發骨轉移瘤
圖3. 2020年12月18日，全身PET-CT，右側髂骨轉移
5.雙側頸部、雙側腹股溝區、左側腰大肌旁見多發增大淋巴結影，輕度異常放射性分佈，考慮為淋巴結增生改變，建議隨診複查
病理診斷：（左肺）腺癌
基因檢測報告示：BRAF V600E突變（組織：丰度23.87%、血液：丰度1.14%）
圖4. 基因檢測報告
➤臨床診斷
左肺腺癌，伴左肺門及縱隔淋巴結轉移、肝轉移、骨轉移（cT3N2M1b 、BRAF V600E突變）
治療經過
■1.一線化療+抗血管生成治療（3療程）不耐受，PFS 4個月
2020年12月-2021年3月，患者在當地醫院行化療方案“順鉑（120mg）+培美曲塞（800mg）+貝伐珠單抗（7.5mg/kg）”，3個療程後患者因毒性不耐受而停止化療，複查提示：左肺佔位縮小5.8cm×3.7cm、肝臟1.2cm×1.3cm。
圖5. 2021年3月20日，胸部CT：左肺佔位5.8cm× 3.7cm
■2.二線挑戰雙靶治療，左肺佔位持續縮小，獲PFS 13個月
2021年3月16日，患者開始使用達拉非尼（150mg bid）+曲美替尼（2mg qd）靶向治療，用藥期間出現1-2級的不良反應，但經調整用藥劑量和暫停後重啟用藥，目前達拉非尼劑量為75mg bid，患者不良反應得到了改善。患者服藥1個月後複查胸部CT提示“左肺佔位明顯縮小（5.8cm×3.7cm→4.3×2.2cm）”，療效評價：部分緩解（PR）。患者使用雙靶治療至今已達13月無進展生存期（PFS），用藥期間複查腫瘤標誌物癌胚抗原和糖類抗原，指標皆持續下降至正常範圍內，並且胸部CT提示左肺佔位進一步縮小至2.5cm×1.4cm，療效評價PR，患者獲益還在持續中。
圖6. 2021年4月25日，胸部CT：左肺佔位4.3cm× 2.2cm
圖7.2021年11月24日和2022年2月26日 胸部CT，（下圖）左肺佔位2.5cm×1.4cm
表1. 患者使用雙靶治療後複查的腫瘤標誌物指標變化表（皆降至正常值）
專家點評
■於雁教授：化療難以堅持的患者挑戰D+T治療，已獲得13個月PFS
自2002年來BRAF基因突變首次在黑色素瘤中發現，現在甲狀腺癌、NSCLC、結直腸癌、胃腸間質瘤、膽管癌等多種腫瘤中均有發現，其中BRAF突變在NSCLC中的發生率為3%—5%。BRAF突變基因在腫瘤發生、發展及轉移中起著關鍵作用，Taylor等[3]發現在 RAS/RAF/MEK/ERK訊號通道中，只有很少一部分原發腫瘤患者BRAF基因表達異常，而在轉移性腫瘤患者中，大部分患者BRAF基因表達異常。BRAF基因最容易發生轉移的部位為骨轉移、肺轉移、胸膜轉移、腦轉移，肺癌骨轉移發生率大約為10%—15%，而BRAF突變的骨轉移機率為18%—30%[4-8]。
由骨轉移引發的骨放射治療、脊髓壓迫、病理性骨折、惡性高鈣血癥、骨折手術等均統稱為骨相關事件（SREs），臨床上約40％的骨轉移患者會發生SREs[9-10]，一旦肺癌骨轉移患者發生SREs，其生活質量將大幅降低，有研究顯示其生存時間可縮短一半[4]，預後極差。肺癌出現骨轉移時即為全身性疾病，應採取以全身治療為主的綜合治療方式[11]，現階段臨床主要採用放療及化療等手段聯合應用，但部分患者因毒副反應太大，耐受不佳而放棄治療，因此，靶向治療成了這類患者的治療突破口。
全球註冊臨床研究BRF113928研究[12-13]結果顯示，D+T方案一線治療Ⅳ期BRAF V600突變NSCLC患者的客觀緩解率（ORR）達63.9%，中位PFS為14.6個月，總生存期（OS）達到24.6個月，用於後線治療的結果也顯示，患者中位OS達到18.2個月。一項在中國患者中開展的臨床註冊研究[14]，也於2022年在世界肺癌大會（WCLC）上進行公佈，結果顯示D+T方案一線治療Ⅳ期BRAF V600突變NSCLC患者的ORR高達75%，疾病控制率（DCR）達到95%，中國人群的資料相當令人鼓舞。
從全球和中國這兩個註冊臨床研究[12-14]中可以發現，D+T方案治療的患者，其3級及以上不良反應發生率低，安全性與單靶方案相似。因此，D+T方案無論是從療效還是安全性來講，都是BRAF V600突變NSCLC患者的優選方案。D+T雙靶方案已經在美國於2017年被FDA批准用於BRAF突變肺癌的治療，可喜的是，2022年3月，D+T也在中國獲批用於BRAF V600突變陽性轉移性NSCLC患者的治療，開啟了我國BRAF突變NSCLC的靶向治療時代。
本案例中的這位患者，因腿痛為首發症狀，進一步檢查確診肺癌骨轉移（cT3N2M1b） ，基因檢測提示BRAF V600E突變。這位患者體質較為“敏感”，一線化療期間主要是噁心嘔吐反應3級不耐受。當改用二線雙靶治療時，也出現了相應的1-2級不良事件，整體來說，雙靶治療在初期經劑量調整和重新嘗試使用後，藥物耐受性有顯著的提高，且患者在雙靶治療以後實現了腫瘤體積的顯著縮小，生活質量也相應提高，二線治療的PFS目前已達13個月，且獲益還在持續中。有相關的研究[15]也表明，對使用D+T出現發熱的患者使用“停用雙藥後恢復治療”的策略，並不會影響其療效。這個案例提示了我們雙靶治療的不良反應可管可控，不會影響縮瘤效果和患者預後，遠期獲益相當可觀。
點評專家簡介
於雁 教授
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 內科教研室主任 博士生導師
中國臨床腫瘤學會 (csco) 理事
黑龍江省抗癌協會 常務理事
黑龍江省醫學發展基金 理事
黑龍江省醫學會理事會 理事
中國抗癌協會化療專業委員會 常委
中國臨床腫瘤學會腫瘤支援與康復治療委員會 常委
中國醫促進會腫瘤舒緩治療學分會 常委
中國醫藥教育協會肺部腫瘤專業委員會 常委
中國抗癌協會癌症康復與姑息治療委員會 常委
中國抗癌協會肺癌專業委員會 委員
中國抗癌協會腫瘤異質性與個體化治療專委會 常委
黑龍江省醫師協會肺癌專業委員會 主任委員
黑龍江省醫學會癌症姑息治療委員會 主任委員
黑龍江省抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會 主任委員
黑龍江省抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專委會 候任主任委員
中華轉移性腫瘤雜誌 編委
中國腫瘤臨床與康復雜誌 編委
病例提供專家簡介
趙豔濱 教授
哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院 呼吸二病區
主任醫師，教授，博士研究生導師
中國抗癌協會腫瘤轉移委員會 委員 、ESMO會員
中國抗癌協會肺癌專業委員會 委員
中國抗癌協會腫瘤標誌物委員會 委員
中國學位與研究生教育學會 會員
黑龍江省醫促進會肺癌預防和規範化診療分會 副主任委員
黑龍江省慢病學會肺癌專委會 副主任委員
黑龍江省醫學會肺癌專業委員會青委會 副主任委員
黑龍江省醫師學會肺癌專業委員會 常委
黑龍江省醫促會腫瘤精準醫療專委會 常委
黑龍江省醫促會腫瘤MDT專委會 常委
黑龍江省醫學會腫瘤化療專業委員會 常委
黑龍江省抗癌協會癌症康復與姑息治療專業委員會青年委員會 常委
北京醫學獎勵基金會肺癌醫學青年專家委員會黑龍江分會 常委
美國MD安德森醫學中心訪問學者
參考文獻：
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MCC碼TML0016200-44249;
素材生效日2024.01.26;素材失效日2025.01.25
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