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大咖解讀二線治療重磅研究。
胃癌是我國發病率居於首位的消化道惡性，《2020全球癌症負擔資料》顯示，2020年我國胃癌新發及死亡例數分別佔據全球胃癌患者總數的43.9%和48.6%[1]，疾病負擔十分沉重。由於早期症狀不明顯，多數患者在確診時已經發展到中晚期，預後往往較差。靶向、免疫等新興治療手段的興起，為晚期胃癌帶來新的治療選擇。目前胃癌一線已迎來免疫治療新時代，然而二線治療卻處於瓶頸期，獲批的新藥屈指可數，亟需新型療法來打破困境，改善二線患者的生存。近日，呋喹替尼聯合紫杉醇的FRUTIGA Ⅲ期研究陽性結果在ASCO Plenary Series進行了口頭報告。藉此契機，醫學界腫瘤頻道特邀來自北京大學腫瘤醫院的沈琳教授立足於胃癌二線治療困境，深入解讀這一研究的結果及其臨床意義。
專家簡介
沈琳 教授
北京大學腫瘤醫院 消化腫瘤內科主任、I期臨床試驗病房主任
歷任北京大學腫瘤醫院副院長、北京市腫瘤防治研究所副所長
北京學者、北京市突出貢獻專家
中國抗癌協會腫瘤精準治療專業委員會主任委員
中國抗癌協會腫瘤藥物臨床研究專業委員會首屆主任委員
中國臨床腫瘤學會臨床研究專家委員會主任委員
中國臨床腫瘤學會胃癌專家委員會候任主任委員
中國抗癌協會大腸癌專業委員會副主任委員
北京防治學會理事會輪值理事長
《腫瘤綜合治療電子雜誌》主編
醫學界：由於胃癌存在高度異質性，胃癌領域的藥物研究一直困難重重，可否請您為我們介紹一下目前胃癌治療的研發現狀？以及在晚期胃癌二線治療中有哪些未被滿足的臨床需求？
沈琳教授：從流行病學來看，2020年中國胃癌新發病例47.9萬例，佔全球胃癌發病總數的43.9%。死亡病例37.4萬例，佔全球胃癌死亡總數的48.6%[1]。中國的人口只佔全球的19%，但胃癌發病及死亡比例卻佔據近一半，疾病負擔可想而知。從胃癌的疾病特點來看，早期胃癌缺乏特異性症狀，多數患者確診時已為中晚期，預後較差；其次胃癌呈現高侵襲性和異質性，藥物治療一直是醫學研究的重點與難點，相較於肺癌、乳腺癌等其他實體瘤，胃癌的藥物研究進展較為緩慢。
近年來，抗HER-2靶向治療和免疫治療的相繼出現，一定程度上改善了胃癌患者的整體生存。對於佔比較高的HER-2陰性胃癌，目前晚期患者系統治療整體上仍以化療為基石。基於多個大型Ⅲ期研究的陽性結果，胃癌一線治療已經明確了免疫聯合化療的治療模式。但對於接受一線治療後進展的胃癌患者來說，臨床上仍存在著巨大未被滿足的治療需求。在RAINBOW及RAINBOW-Asia研究以前，二線治療僅有紫杉醇類藥物和伊立替康可選，半數患者治療2~3個月後即再次進展。
自2012年曲妥珠單抗獲批晚期胃癌一線治療後，二線治療也進入了靶向藥物探索之路，卻歷經坎坷。由於胃癌生物學特性複雜，特別是亞洲胃癌患者受干擾因素更多，二線胃癌研究OS做出統計學差異非常困難，mTOR抑制劑、 HER2抑制劑、PARP抑制劑等在胃癌二線的研究探索均折戟沉沙。而後僅抗血管生成藥物雷莫西尤單抗在全球研究中取得成功。隨著一線治療療效提升，越來越多的患者有機會進入二線治療且治療意願強烈，臨床上亟待安全有效的二線治療方案。
圖1 胃癌二線靶向治療研究探索歷程
醫學界：近期，FRUTIGA Ⅲ期研究陽性結果在ASCO Plenary Series上進行了重磅口頭報告，可否請您結合該項研究資料進行深入解讀？
沈琳教授：FRUTIGA研究是一項在中國開展的隨機雙盲的Ⅲ期臨床試驗，旨在評估呋喹替尼和紫杉醇聯合療法對比紫杉醇單藥療法二線治療晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者的療效和安全性。首先，FRUTIGA研究入組了703例患者，這在胃癌研究中是非常大的樣本量，而最終這項研究取得了陽性結果，呋喹替尼聯合紫杉醇對比安慰劑聯合紫杉醇，中位PFS達到了 5.6個月（95% CI: 4.6-6.4） 對比 2.7個月（95% CI: 2.7-3.5），HR 0.57（95% CI: 0.48-0.68），P＜0.0001，這個資料說明呋喹替尼聯合紫杉醇顯著延長了PFS，疾病進展/死亡風險降低了43%。本研究在後續抗腫瘤治療高比例使用（呋喹替尼聯合紫杉醇組vs. 安慰劑聯合紫杉醇組：52.7% vs. 72.2%），且兩組間比例嚴重不均衡的情況下, 仍觀察到聯合用藥組OS的獲益。相對於紫杉醇單藥，聯合用藥組中位OS有1.2個月的延長。呋喹替尼聯合紫杉醇組和安慰劑聯合紫杉醇組中位OS分別為9.6 個月（95% CI: 8.9-10.8）vs. 8.4 個月（95% CI: 7.8-9.4），HR 0.96（95% CI: 0.81-1.13），P=0.6064。雖然統計學沒有差異，但因為後續用藥影響了結果，所以進行了OS敏感性分析，校正後續抗腫瘤治療因素不平衡和基線變數，OS兩組HR範圍為0.79-0.83, 95%置信區間上限均＜1，說明呋喹替尼聯合紫杉醇還是對生存期有一定影響的。
次要研究終點包括客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和緩解持續時間（DoR），均觀察到具有統計學意義的改善。呋喹替尼聯合紫杉醇組的ORR（42.5% vs. 22.4%）和DCR（77.2% vs. 56.3%）顯著提高，中位DoR為5.5個月（95%CI：4.6-6.4）vs. 3.7個月（95%CI：3.7-4.6）。在安全性方面，呋喹替尼安全性特徵與既往研究一致，未發現新的安全性訊號，整體上呋喹替尼聯合紫杉醇相較於安慰劑聯合紫杉醇未顯著增加不良反應發生率。
醫學界：我們知道雷莫西尤單抗聯合紫杉醇在中國胃癌患者的Ⅲ期研究（RAINBOW-Asia）是由您牽頭的，也想請您基於FRUTIGA研究和RAINBOW-Asia研究談談抗血管生成藥物聯合紫杉醇在晚期胃癌二線治療中的作用和意義，以及您對呋喹替尼在胃癌治療中的期許？
沈琳教授：RAINBOW-Asia是第一個以中國患者為主的晚期胃癌二線治療的Ⅲ期研究，在設計之初我們曾考慮到亞洲患者更高的後線治療比例對研究的潛在影響。最終RAINBOW-Asia研究的結果也證實我們的預測，其後線治療比例較高，試驗組和對照組的後線治療比例分別為54%和56%。RAINBOW-Asia研究試驗組PFS顯著延長（4.14 個月vs 3.15個月，HR=0.765，P=0.0184），OS雖然沒有達到統計學差異（HR=0.963），但設計的就是與全球註冊臨床試驗RAINBOW一致，所以是達到了預設終點。
FRUTIGA Ⅲ期研究是全球第一個抗血管生成小分子TKI聯合紫杉醇在胃癌二線的Ⅲ期註冊研究，其患者入選標準也與雷莫西尤單抗RAINBOW-Asia類似，最終FRUTIGA研究結果也再次證實了抗血管生成聯合化療在胃癌二線治療中的療效，PFS顯著延長一倍（5.6 個月vs 2.7個月，HR 0.57，P＜0.0001），OS也觀察到了獲益的趨勢，是繼RAINBOW研究和RAINBOW-Asia研究打破胃癌二線長期以化療為主的治療困境後，又一個具備影響臨床實踐能力的大型Ⅲ期研究，有望為胃癌二線患者提供治療新選擇。
另外在臨床診療過程中PFS獲益是非常直觀的，OS獲益可能會受到後續治療的影響。FRUTIGA研究和RAINBOW-Asia研究中均觀察到PFS的統計學差異，也都觀察到OS的獲益趨勢。因此從臨床上對當前二線治療極度困難的晚期胃癌來說都是有價值的。此外，在FRUTIGA研究中，呋喹替尼聯合紫杉醇組的ORR達到42.5%，體現了呋喹替尼聯合紫杉醇具有不錯的腫瘤退縮效果，為探索靶免聯合化療的三聯療法在晚期胃癌中的治療作用提供了基礎。
呋喹替尼作為國產原創新藥，患者可及性更高，望為晚期胃癌患者在有雷莫西尤單抗治療之外提供一種新的、便利的治療選擇。未來需要繼續挖掘胃癌免疫微環境特徵，尋找有效的生物標誌物，進一步精準篩選治療優勢人群，使治療療效最大化。
參考文獻：
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