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揭秘免疫微環境，開啟治療新視野！
儘管免疫治療已經徹底改變了的治療方法，但在胃癌（GC）中，持久有效的應答仍然有限。腫瘤微環境（TME）的異質性促使了免疫逃逸，從而導致對傳統療法和免疫治療的耐藥性。瞭解潛在的分子機制並靶向免疫抑制性的TME，將有助於提高免疫治療的療效並改善患者預後。該篇綜述總結了胃癌TME研究的最新進展，並提供了除免疫檢查點抑制劑之外其他潛在治療方法，從而為GC的個性化治療提供新的思路和方法。本文特將該綜述重點梳理如下，以饗讀者。
研究背景
GC是全球發病率第5和死亡率第4的惡性，患者的預後較差，5年生存率<10% [1-2] 。GC的發生發展受到遺傳、感染、飲食習慣和環境汙染等一系列內外因素的共同影響。此外，特異性因素如GC中驅動基因的變異、幽門螺桿菌感染，以及轉移性腫瘤細胞造成的惡性腹水等，均影響GC的進展 [3-4] 。儘管免疫檢查點阻斷（ICB）療法為癌症治療帶來了革命性的轉變，但針對晚期GC治療，免疫治療應答率依然有限。近年來，單細胞RNA測序（scRNA-seq）技術的飛速發展逐步深化了對GC腫瘤異質性和腫瘤免疫微環境（TIME）的理解。同時，新興的單細胞技術也為TIME的空間組織的研究提供了機遇，為探索GC新型治療方法以及改善患者預後提供了新的希望 [5-7] 。
TME中的基因組驅動
透過對GC全基因組和全外顯子組測序（WES）的深入研究 [8] ，不僅再次驗證了既往已知與GC密切相關的突變基因，如TP53、ARID1A和CDH1，還進一步揭示了多種與GC亞型特異性相關的突變基因，包括RHOA、MUC6、CTNNA2、GLI3、RNF43等基因。例如在一項基因工程小鼠模型中，敲除腫瘤抑制因子CDH1，RHOA突變能夠誘導腫瘤增殖和更具侵襲性的轉移潛力 [9-10] 。此外，另一項包含1335例GC患者的基因組分析揭示了亞型特異性的驅動基因，如PIGR和SOX9，這兩個基因在GC的瀰漫亞型及惡性腹水來源的腫瘤細胞中顯著富集 [11-12] 。其中PIGR參與免疫球蛋白A的轉胞作用，與極性完整性和粘膜免疫相關 [13] 。而SOX9是GC中上調程度最高的SOX基因之一，且在原發性和轉移性GC中均表達升高，已被一項前瞻性研究確認為腸化生的關鍵驅動基因之一。這些發現凸顯了GC中基因組驅動因素與TIME之間錯綜複雜的相互作用關係。因此，對這些分子改變及其對免疫調節影響的深入理解，有望為開發新型治療策略以克服免疫抑制、改善晚期GC患者預後開闢新的道路。
胃癌TME中的細胞與分子機制
胃癌TME是一個高度複雜的生態系統，主要由淋巴細胞、內皮細胞、癌相關成纖維細胞CAFs）、髓系細胞[包括腫瘤相關巨噬細胞（TAMs）、髓源性抑制細胞（MDSCs）和中性粒細胞]等組成。這些成分透過相互作用並分泌各類因子，顯著影響著癌症的進展與轉移。
在胃癌TME中，T細胞耗竭是一個顯著特徵 [14-15] ，這種耗竭狀態削弱了T細胞的抗腫瘤作用，使得腫瘤細胞難以被有效清除，加速了腫瘤的持續進展與惡化。TME不僅抑制免疫應答，從而來阻礙抗腫瘤免疫反應，還透過基質成分來促進腫瘤的發展。TAMs作為浸潤於腫瘤組織中的巨噬細胞，透過參與腫瘤的發生、發展、侵襲、轉移過程，在腫瘤生長、腫瘤血管生成、免疫調節等方面發揮著重要作用 [16-18] 。例如，M2型TAMs透過分泌IL-10等炎症因子，促進免疫逃逸，並與患者不良預後相關 [19-20] 。此外，TAM衍生的CXCL8可透過誘導GC中巨噬細胞上PD-L1的表達來抑制CD8+ T細胞功能 [21] ，進一步影響腫瘤免疫逃逸和進展。MDSCs則透過多種機制促進腫瘤進展，包括上調GC細胞中的CXCL1表達以及透過S100A8/A9發揮免疫抑制作用。中性粒細胞在TME中也廣泛存在，與疾病進展相關，並與患者生存呈負相關 [22-23] 。CAFs作為TME中最豐富的基質細胞型別,透過誘導慢性炎症狀態和分泌免疫調節細胞因子，進一步推動了GC的腫瘤侵襲或耐藥性。此外，ENS與癌細胞之間的廣泛串擾也對GC進展產生了重要影響，如增強癌細胞上PD-L1的表達等機制，促進了免疫逃逸現象的發生。
因此，深入探究GC的TME這些細胞和分子機制之間的相互作用，對於開發新的治療策略和提高患者生存率具有重要意義。
TME的代謝異質性
腫瘤細胞和免疫細胞的營養競爭引發代謝重程式設計，進而產生免疫耐受。GC特異的RHOA Y42C突變在低葡萄糖條件下透過啟用PI3K–AKT–mTOR訊號通路增加遊離脂肪酸生成，這些脂肪酸被調節性T（Treg）細胞利用，降低了對GC的免疫反應，提示代謝差異與分子特徵相關[24]，可為GC患者選擇特定治療方法提供線索。
此外，空間代謝組學、脂質組學與ST技術的綜合分析顯示，腫瘤周圍淋巴組織（PLT）的谷氨醯胺水平較遠處淋巴組織（DLT）顯著降低，而GLS基因和谷氨醯胺轉運體基因SLC1A5在PLT中的表達更高，表明谷氨醯胺被過度利用。谷氨醯胺在調節免疫細胞（如巨噬細胞極化和T細胞活化）中發揮關鍵作用，有助於提高TIME中的抗腫瘤活性。同時，研究發現組胺表達降低且浸潤性免疫細胞缺乏，組胺能增強T輔助細胞1型（Th1）反應並促進髓系細胞分化以抑制腫瘤。這些發現為TIME內代謝物、脂質和基因表達的空間特徵提供了深入見解。
TME異質性的治療策略
化療仍然是晚期GC患者的基本治療手段，而免疫檢查點抑制劑的進展為晚期GC治療帶來了新的希望。在多項Ⅲ期研究中，免疫檢查點抑制劑聯合化療顯著改善了晚期HER2陰性GC患者的生存結局。然而，大部分GC患者對PD-1/PD-L1或CTLA-4抑制劑的持久應答有限，這可能與GC的基因組狀態或TME的異質性有關[25]。成纖維細胞活化蛋白（FAP）高表達已被確定為GC不良預後的預測因子[26]，但直接靶向CAF標誌物的治療方法在臨床試驗中並未顯示出顯著益處[27-28]。考慮到CAFs在TIME中發揮的作用，未來策略應側重於透過阻斷CAF介導的免疫抑制來調節腫瘤免疫微環境（TIME）內的免疫應答，而非僅僅靶向特定CAF群集。
小分子多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），如瑞戈非尼等，也在GC治療中展現出潛力。這些TKI透過不同機制影響TIME，並與ICB聯合使用，顯示出增強的抗腫瘤活性[29]。嵌合抗原受體（CAR）-T療法作為一種創新療法，也是目前GC領域的研究熱點之一。儘管CAR-T療法在實體瘤中的有效性仍然有限，但針對特定腫瘤相關抗原（TAA）的CAR-T療法，如CLDN18.2和CDH17，已在臨床試驗中顯示出令人鼓舞的結果[30-32]。這些療法透過啟用個體的T細胞來有效靶向並消除腫瘤，為GC患者提供了新的治療希望。
·展望·
在TIME內，免疫細胞、間質細胞與腫瘤細胞間的存在著複雜的相互作用，給腫瘤增殖、遷移及免疫逃逸提供了機會。因此針對GC的治療策略，必須全面考量TME的異質性、免疫抑制組分，以及與傳統免疫檢查點阻斷療法或化療的聯合應用。此外，深入探究髓系細胞型別及CAFs的特定角色，對於精準靶向治療策略的開發具有決定性意義。儘管當前GC治療手段，諸如ICB療法和化學療法，已初顯成效，但腫瘤免疫微環境的異質性仍是亟待克服的重大障礙。透過精準靶向這些免疫抑制組分，有望進一步提升免疫治療的應答率，並改善患者的臨床結局。
未來研究應著重於揭示GC中髓系細胞型別的異質性，相較於CAFs，這一領域的認知尚顯不足。同時，應積極探索這些細胞群體中潛藏的新型治療靶點，以期為患者帶來新的治療希望。
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